Molecular Therapy: Nucleic Acids 选择性剪接：PHF5A通过TEAD2选择性剪接促进大肠癌进展

选择性剪接(AS)是转录后基因调控的普遍机制之一。这一过程能够从单个基因产生多个RNA转录本，并使蛋白质组多样化。异常剪接与肿瘤过程密切相关，如增殖、凋亡、血管生成和肿瘤转移。失调的选择性剪接(AS)在推动癌症进展中起着关键作用，其潜在的机制仍然很大程度上是未知的。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.025

剪接体结构的组成部分在癌症中被证明是失调的。有趣的是，作者发现在大肠癌中，SF3B复合体的组成没有发生协调变化，PHF5A显著上调，SF3B4表达下调，这表明这些蛋白可能在SF3B复合体中具有特定的功能。PHF5A在胚胎形成、组织形态发生、细胞多能性和分化以及肿瘤进展中起关键作用。

然而，PHF5A在大肠癌中的作用仍不清楚。在本研究中，作者发现PHF5A在临床大肠癌标本中表达上调，并与大肠癌患者的不良预后相关。体内外生物学检测证实，PHF5A促进了大肠癌的增殖和转移。H3K27ac可能部分参与了大肠癌PHF5A表达的上调。

最近的一项研究报道，PHF5A是miR-149的靶基因，而miR-149在大肠癌中表达下调。这可能是PHF5A在抑制HATS后保持高表达的原因之一。这些发现强调了PHF5A在大肠癌进展中的重要作用。

AS受调控前mRNA序列和跨调控剪接因子相互作用的调控。在这里，作者证明了PHF5A通过与其前mRNA结合并识别内含子1中富含C的30ss来促进TEAD2外显子2的包含。当与YAP共表达时，包含TEAD2外显子2产生全长异构体(TEAD2-L)，促进肿瘤进展和河马信号转导。跳过外显子2产生了一个截短蛋白(TEAD2-S)，它缺少N端的DNA结合域(DBD)，但仍然含有C端的YAP结合域。

PHF5A也可能通过其他机制促进癌症进展，因为我们发现TEAD2的干扰只部分逆转了PHF5A过表达引发的恶性表型。通过转录分析，作者发现PHF5A在细胞生长和迁移过程中影响了许多其他AS事件。例如，PHF5A影响POLDIP3的剪接。

例如，PHF5A影响POLDIP3的剪接，据报道，POLDIP3作为变种在癌症中发挥致癌作用。此外，PHF5A还被报道通过其他方式调节基因表达，如涉及基因转录延长或通过直接结合组蛋白进行表观遗传调节。因此，PHF5A调控的其他候选癌症进展仍有待确定。

对于大多数受AS影响的基因，产生的亚型通常含有框内终止密码子，导致无义介导的mRNA衰变或异常截断蛋白的翻译而导致降解。因此，靶向剪接调控因子至少会导致许多必需基因部分功能丧失。一些剪接调节的小分子或寡核苷酸已经在癌症的临床试验中进行了测试。在本研究中，作者发现针对PHF5A的剪接调节剂PB在体外可以抑制大肠癌细胞的增殖和迁移以及TEAD2的剪接。

PHF5A调控的TEAD2剪接和YAP信号激活示意图

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.025

总之，该研究证明了PHF5A通过调节TEAD2外显子2剪接来促进大肠癌进展的重要性。作者还通过靶向PHF5A为PB作为抗肿瘤药物提供了证据。这些发现强调了剪接操作可能对癌症提供治疗益处的可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yue Chang et al. PHF5A promotes colorectal cancerprogression by alternative splicing of TEAD2. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Nov 3; 26:1215-1227. doi: 10.1016/j.omtn.2021.10.025.