基于微管的转运对于在骨骼肌中分布 RNA 和新生蛋白至关重要

虽然RNA定位在高分化细胞中的重要性已经得到了很好的认识，但在骨骼肌中RNA定位的基本原理尚不明确。在这里，作者开发了一种检测和量化骨骼肌纤维中单分子RNA定位模式的方法，并揭示了rnp在肌肉中定向运输的关键作用。作者发现，rna定位并沿着肌节z盘翻译，从祖核分散几十微米，而不管编码的蛋白功能如何。

作者发现，随着肌肉发育的进展，沿着肌纤维晶格状微管网络的定向运输对实现这种定位模式至关重要; 这一网络的破坏导致核糖核酸(rnp)和新生蛋白在肌核周围的极端积累。该观察表明，在高度分化的细胞中分布rna可能需要整体活跃的RNP运输，并揭示了基因调控的基本机制，以及由RNP或微管扰动引起的肌病的后果。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26383-9

受调控的 RNA 定位是高度保守的，并且涉及从酵母繁殖到哺乳动物大脑中记忆形成的各种生物过程。RNA定位为核糖核蛋白(RNP)颗粒，通过将RNA结合蛋白(rbp)招募到RNA顺式元件而形成，这些顺式元件共同决定了RNP的生物物理特性和相互作用伙伴。RNA定位在神经元中已经得到了充分的研究，在神经元中，蛋白质在突触的局部合成是正常功能所必需的。

突触上的蛋白质是正常功能所必需的。定向运输对于将rna快速传送到数千个神经元突触是至关重要的，有时甚至距离细胞核一米远。虽然rna的定向运输也可以发生在球形分裂的细胞中，例如ASH1 mRNA的肌独立运输到酿酒酵母的芽尖，但神经元的极端形态对mRNA的定向运输提出了严格的要求。为了更好地理解这一点，据估计，β-actin mRNA仅通过扩散需要48天才能到达500 μm长的轴突顶端。

与神经元类似，横纹肌细胞或肌纤维也很大，有丝分裂后高度分化，但与神经元不同，它们是包含数百个肌核的合胞管。在健康的成年肌肉中，肌核通常位于肌纤维的周围，并且均匀地间隔(除了在特定的连接区域，它们聚集); 提出这种配置是为了最大限度地提高基因表达的效率。不同肌肉类型的肌核密度不同:在小鼠指长伸肌中，核间距约为30 μm，每个核的合胞胞浆体积(通常称为肌核区域)约为成纤维细胞体积的5倍。肌纤维必须用基因产物填充一个大的细胞质空间，但也面临着在一个共享的细胞质内协调多个核的挑战。尽管这个问题已经被人们认识了几十年，但人们对每个细胞核中的rna在该空间中分布的机制知之甚少。

与神经元相似，多种横纹肌疾病也存在异常RNA代谢，一些rbp，包括TDP-43和MBNL，参与了肌肉和神经元的疾病发病机制。尽管rnp在调节肌肉独特的形态和功能需求方面具有潜在的作用，但很少有人对肌纤维中的RNA定位进行研究。因此，作者对RNP在该组织中的转运原理以及它们是否与在其他细胞类型中观察到的转运原理了解有限。

关于肌肉细胞中RNA定位模式的各种描述已经发表，包括: (1)肌腱或神经肌肉连接区(NMJ)富集，(2)细胞核附近限制，(3)肌纤维表面富集，(4)细胞核之间和肌纤维核心内均匀分散，(5)与细胞骨架丝或条纹状图案结合。值得注意的是，许多研究是在培养细胞和/或低分辨率的自放射成像技术中进行的，而现代单分子荧光原位杂交(smFISH)技术尚未广泛应用于成人肌纤维，部分原因是高水平的背景自荧光。

描述放线菌素 D 和诺考达唑处理对细胞质 RNA 浓度影响的示意图。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26383-9

在这里，作者开发了一种方法，将单个RNA分子与体外骨骼肌纤维中的蛋白质标记一起成像，并描述了一组不同的RNA的定位模式。作者发现了rna、肌节和微管网络之间的密切关系，作者表明肌肉发育触发了对微管分散mrna和避免大RNP颗粒在肌核附近积聚的绝对依赖。作者发现蛋白质的合成也会沿着细胞骨架网络进行，但是有效的RNA运输并不依赖于转译。

通过观察活肌管中的运动 RNP 颗粒，作者确定了扩散和定向传输状态，估计运动参数，并通过计算模拟确认观察到的肌纤维中的 RNA 定位模式只能通过显着的定向传输组件来实现。这些观察概述了肌肉中RNA定位的原则，对RNA-蛋白质稳态和整个肌肉功能具有广泛的意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lance T. Denes et al. Microtubule-based transport is essential to distribute RNA and nascent protein in skeletal muscle. Nat Commun 2021 Oct 27;12(1):6079. doi: 10.1038/s41467-021-26383-9.