阿帕替尼的新型给药系统研究现状

阿帕替尼（Apatinib，Apa）是一种小分子靶向肿瘤治疗药物，其主要抗肿瘤作用机制为高选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2），从而降低肿瘤细胞微血管密度、抑制血管生成和肿瘤细胞生长。Apa对多种肿瘤有较好的治疗效果，可逆转肿瘤细胞多药耐药，提高化疗药物的治疗效果，此外，Apa还可用于新生血管性眼病的治疗。目前已上市的口服制剂为阿帕替尼甲磺酸盐片，其临床用药剂量大，副作用多，为了减少用药剂量、提高药效、降低毒副作用，Apa新剂型成为了研究热点。

1、纳米粒

纳米粒可将药物溶解或包裹于其中，或物理吸附在其表面，具有载药量高、包封率高和释药可控等特点。以人血清白蛋白（HSA）为载体材料制备 Apa 纳米粒，将聚乙二醇（PEG）修饰的 HSA（HSA-PEG）作为纳米粒骨架对 Apa 进行包载，制备成Apa-HSA-PEG纳米粒，并研究其对人视网膜上皮细胞血管内皮细胞生长因子（VEGF）介导的视网膜血管通透性的抑制作用和对糖尿病诱导的视网膜血管渗漏的阻断作用。体外细胞旁通透性和跨内皮细胞电阻测定结果显示，Apa-HSA-PEG纳米粒对VEGF诱导的人视网膜微血管内皮细胞通透性增高具有明显的抑制作用；链脲佐菌素诱导的糖尿病模型小鼠的体内实验表明，小鼠玻璃体腔注射 Apa-HSA-PEG 纳米粒可显着抑制糖尿病诱导的视网膜血管渗漏。Apa-HSA-PEG纳米粒能有效抑制VEGF诱导的血管形成、人内皮细胞迁移和增殖。

2、胶束

胶束是表面活性剂或两亲性嵌段共聚物在水溶液中浓度超过某一临界值后自组装形成的聚集体微粒。两亲性嵌段共聚物形成的高分子胶束具有"核-壳"结构，是一种极具发展潜力的新型药物载体。利用 Apa 可以作为肿瘤细胞多药耐药（ MDR ）抑制剂的优势构建一种以原卟啉为光敏剂的光敏型活性氧自由基（ROS）响应的聚合物胶束，共载Apa和多柔比星（DOX），该胶束以乙酰化的硫酸软骨素通过酯键共价连接原卟啉为骨架，将乙酰化硫酸软骨素作为亲水性嵌段，原卟啉作为疏水性嵌段，通过疏水作用和π-π堆积作用将 Apa和 DOX包裹在原卟啉形成的胶束内核中。当向该胶束体系照射 635 nm的红外光时，原卟啉发生光电转换产生大量的 ROS，ROS进一步触发胶束分解组装，从而释放共载药物。释放的 Apa 可竞争性地抑制耐药肿瘤细胞的 P糖蛋白药物泵，使得 DOX可以逃逸 P糖蛋白的识别，从而逆转肿瘤细胞的 MDR。

3、脂质体

脂质体是由类脂质（如卵磷脂、胆固醇）构成的双分子层封闭囊泡，内部中空为亲水腔，可装载亲水性药物；双分子层间为疏水腔体，厚度约为 4 nm，可包埋疏水性药物。脂质体具有类似生物膜的结构以及组织相容性高，细胞亲和性高，毒性低，生物可降解和缓释等特点，是一种良好的药物递送载体。有研究将载 Apa的脂质体与其他化疗药物（如多西他赛）联合以治疗结肠癌，在口服 Apa脂质体的同时，局部注射纤维蛋白胶递送多西他赛胶束将多西他赛和甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MPEG-PCL）嵌段共聚物自组装形成胶束，再与纤维蛋白胶混合。结果在 Balb/c小鼠皮下接种结肠癌CT26 细胞建立的动物肿瘤模型中，与单独瘤内注射纤维蛋白胶递送多西他赛胶束相比，口服 Apa脂质体并联合瘤内注射纤维蛋白胶递送多西他赛胶束的方案显现出更强的抗肿瘤活性，可促进肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖，减少肿瘤细胞血管生成。

4、水凝胶

水凝胶是一种良好的药物控释载体，为合成或天然的高分子聚合物通过物理或化学交联形成的具有三维网状结构的高分子材料在水中溶胀形成的凝胶，含有大量的水并能装载药物，生物相容性好。采用裸鼠皮下接种人肝癌 HepG2细胞建立小鼠皮下肿瘤模型，并借助磁共振成像（MRI）、组织形态学和免疫组化观察评价载 Apa的钆-PEG水凝胶瘤内注射治疗肝癌的效果。结果显示，与 Apa 裸药组和未载药钆-PEG水凝胶组相比，载Apa的钆-PEG水凝胶组的肿瘤组织坏死面积更大，CD34单链穿膜蛋白和 VEGFR-2的表达量更少，且 VEGFR-2 的平均光密度和微血管密度均显着降低，说明钆-PEG 水凝胶有助于提高Apa的药效。

5、超细纤维

通过静电纺丝技术制备的超细纤维具有直径小、比表面积大等特点，可作为一种新型药物控释载体来增加药物在水中的溶解速率，提高药物的生物利用度。有学者以聚乳酸（PLA）为基质材料，采用微流体静电纺丝技术开发了一种共载 DOX胶束和 Apa的程序化释药超细纤维（DOX-PM+AP@F）植入式给药装置，载 DOX 的胶束骨架由 3-氨基苯硼酸（PBA）修饰的PEG-PCL嵌段共聚物构成，以载 DOX胶束和游离 DOX的甘油水溶液为水相，以含 Apa的 30%PLA碳酸二甲酯（DMC）溶液为油相，经静电纺丝后，载DOX胶束和游离的DOX被包裹在超细纤维内部的空腔里，Apa则均匀分散在PLA基质中，此法制备的超细纤维中两种药物的包封率均可达 99%。该超细纤维在降解过程中可实现程序化释药，即快速释放 DOX胶束、缓慢释放 Apa。缓慢释放的 Apa能够持续抑制 MCF-7/ADR耐药肿瘤细胞的P糖蛋白药物泵，从而增加 DOX在细胞内的累积。DOX-PM+AP@F 载药装置具有很好的体内抗肿瘤细胞 MDR 的作用，于 MCF-7/ADR荷瘤小鼠皮下接近肿瘤部位植入 DOX-PM+AP@F后 21 d，DOX-PM+AP@F组小鼠的肿瘤体积约为 400.3mm3，而单载 DOX的纤维组小鼠的肿瘤体积约为 1 070mm3；且在给药第 40天，DOX-PM+AP@F组的荷瘤小鼠存活率可达 80%以上，显着高于单载 DOX 的纤维组；Western blotting 检测结果显示，DOX-PM+AP@F可通过上调促凋亡因子Bax和下调抗凋亡因子Bcl-2的表达、增强胱天蛋白酶 3/9（Caspase-3/9）的活性来促进肿瘤细胞凋亡。

6、脂质纳米气泡

脂质纳米气泡是一种以惰性气体为核、磷脂为壳的药物载体，可通过静电吸附、泡内包裹和生物素-亲和素非共价结合的方式进行载药。其中，泡内包裹的载药方式相对稳定，且载药量和包封率相对较高。有学者制备了一种载 Apa的脂质纳米气泡，并采用肝癌磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（GPC3）进行靶向修饰，将 Apa包裹在磷脂层和全氟丙烷惰性气体的夹层间，包封率最大可达 68%。靶向因子 GPC3通过生物素-亲和素相互作用包附在脂质纳米气泡表面，能显着提高脂质纳米气泡黏附人肝癌HepG2细胞的能力；体外细胞试验结果显示，包载 Apa的 GPC3靶向脂质纳米气泡与超声联合作用可显着提高 Apa 对肿瘤细胞增殖的抑制作用，并可使更多肿瘤细胞阻滞于G1期。

目前研发热点中的 Apa新型给药系统包括纳米粒、胶束、脂质体、水凝胶、超细纤维和脂质纳米气泡等，这些新型给药系统均能提高 Apa 的水溶性和病灶部位的药物浓度，显着增强药物在抑制肿瘤生长、逆转肿瘤细胞 MDR等方面的作用，并有助于降低药物毒性。但Apa的这些新型给药系统研究较多还停留在细胞和动物模型的基础研究阶段，应用到临床还有许多问题亟待解决。因此，新型给药系统的质量控制、安全性评价仍需要相关学者进一步关注，深入研发更安全、更有效的 Apa新剂型仍是今后努力的方向。(生物谷Bioon.com）