J Proteome Res：科学家发现诱发阿尔兹海默病的潜在原因

2021年11月30日 讯 /生物谷BIOON/ --使用数据独立采集（data-independent acquisition，DIA）蛋白质组协议的潜在好处之一就是，在研究最初没有针对性的信息可能会存在，并能通过后续分析来发现。如今盛行的理论认为，大脑中的斑块会诱发阿尔兹海默病，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Proteome Research上题为“Does Data-Independent Acquisition Data Contain Hidden Gems？ A Case Study Related to Alzheimer’s Disease”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，细胞自我清理的能力减缓或许就是引发不健康大脑堆积的原因。

导致Asp异构化的化学通路。

图片来源：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.1c00558

伴随着痴呆症的迹象，如果临床医生在大脑中发现了淀粉样斑块和神经纤维缠结的组合，那么就可以做出明确的阿尔兹海默病的诊断，斑块是淀粉样多肽的堆积物，而缠结则主要由一种名为tau的蛋白组成。研究者Ryan Julian教授说道，大约20%的人都存在这种斑块，但其并没有表现出痴呆症的迹象，这使得斑块本身并不会成为发病的原因。

基于此，研究人员调查了tau蛋白的一些未被研究的方面，他们想通过研究来理解是否对tau蛋白的仔细分析就能揭示斑块和神经纤维缠结背后的机制；tau蛋白形式的一个关键但难以检测的差异能帮助科学家们区分出那些没有痴呆症外在迹象的人群和患痴呆症的人群。研究者重点分析了一种单一分子可能会采取的不同形式，即异构体。Julian表示，一个异构体是同一个分子的三维方向与原来的不同，最常见的例子就是我们的手，两只手实际上是彼此的异构体，但并不是完全的副本，异构体实际上可以有一个手的方向。

组成蛋白质的氨基酸可以是右手或左手的异构体，通常情况下，生物体内的蛋白质都是由所有左右的氨基酸组成；这项研究中，研究人员扫描了捐赠的大脑样本中的所有蛋白质，没有痴呆症但有大脑堆积的个体机体中往往有着正常的tau蛋白，而在那些已经出现斑块或神经纤维缠结和痴呆症的人群中则存在不同手性的tau蛋白形式。

图片来源：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.1c00558

人体中大部分的蛋白质的半衰期不到48小时，然而，如果蛋白质停留的时间过长，某些氨基酸就会转化为另一种手性异构体；如果你试图将一只右手手套戴在你的左手上，其或许就不会太好用，这在生物学中也是一个类似的问题，即分子在一段时间后就不会以其应该的方式发挥作用了，因为左手手套实际上可以转化为不适合的右手手套。一般而言，在65岁以上的人群中，清除细胞中有缺陷的蛋白质的过程，即细胞自噬过程就会变慢，目前研究者还不清楚其中的原因；但幸运的是，已经有测试药物能够改善自噬了，一些候选药物包括目前已经获批用于改善新血管疾病和其它疾病的药物，其可能会加速整个批准过程。

自噬能通过禁食来进行诱导，当细胞从一个人的饮食中缺乏蛋白质时，其就会通过回收已经存在于细胞中的蛋白质来填补这一空缺，而锻炼也会增加细胞的自噬作用；这些措施以及药物疗法最终可能有望预防该疾病，如果自噬速度减慢是其背后的原因，那么增加自噬的措施或许就具有一定益处，而且还会产生相反的效果。

综上，本文研究结果表明，DIA数据可能包含了一些未被预见的研究者感兴趣的结果，其对于调查新的研究方向的试点研究或许会非常有用；在这种情况下或许就为后期开发有效预防阿尔兹海默病的疗法和预防性措施提供了一种非常有潜力的靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Evan E. Hubbard, Lilian R. Heil, Gennifer E. Merrihew, et al. Does Data-Independent Acquisition Data Contain Hidden Gems? A Case Study Related to Alzheimer's Disease, Journal of Proteome Research (2021). DOI: 10.1021/acs.jproteome.1c00558