不止于抵达！Cell研究敲响警钟：ASO 疗法要成功，得先过“蛋白堆积”和“个体差异”两关

埃默里大学的一项新研究，揭示了为何一种曾前景光明的肌萎缩侧索硬化症（ALS）实验性药物在成功抵达中枢神经系统（CNS）——大脑和脊髓——预定目标后，却未能帮助患者。该研究发表在《细胞》杂志上。

这种名为BIIB078的疗法是一种反义寡核苷酸（ASO），是一段短链合成遗传物质，旨在阻断与C9orf72基因相关的遗传性ALS患者体内有毒RNA和蛋白质的产生。这种基因突变是该疾病最常见的遗传原因。一项关于BIIB078的临床试验于2021年停止，因为患者未显示出临床改善。

"脑脊液（CSF）中的疾病特异性生物标志物表明ASO击中了预定目标，但尚不清楚它是否穿透了CNS组织并影响了疾病本身，"该研究的共同资深作者、人类遗传学助理教授Zachary McEachin博士说。"让药物到达CNS只是挑战的一部分。我们需要更好的方法来了解一种治疗是否真正改变了ALS的病程。我们的研究解决了一些此类问题，并表明CSF生物标志物并不总能反映CNS的变化。"

在这项对试验参与者样本的新分析中，研究人员检查了参与者生前采集的CSF样本以及死后的脑和脊髓组织。该研究包括8名接受了BIIB078治疗的C9orf72相关ALS（c9ALS）患者和31名未接受该药物的ALS患者。

他们发现，该药物广泛分布在整个中枢神经系统，并减少了一些与ALS相关的有毒蛋白质。然而，它并未改善或逆转驱动ALS的关键疾病过程，例如异常脑蛋白的堆积。

"这项研究是更好地理解ASO疗法在神经系统疾病患者体内生物学效应的重要一步，"共同资深作者、埃默里大学医学院神经病学系教授Jonathan Glass医学博士说。"几种ASO疗法目前正处于临床应用或试验阶段。我们期望我们的新数据将对开发新的ASO导向疗法产生影响。"

研究人员指出，患者对ASO治疗的生物学反应存在差异性，这表明需要了解个体对治疗干预的反应方式，这对于实现精准和个性化医学的目标是一个重要问题。ALS中心的研究人员是戈伊苏埃塔脑健康研究所神经退行性疾病中心的成员。

"这项研究利用整合蛋白质组学方法，严格评估了ASO治疗后组织和CSF中的分子变化，为未来更好地设计和监测临床试验提供了新的治疗生物标志物和见解，"生物化学教授、共同资深作者Nicholas Seyfried博士说。

ALS，也称为卢伽雷氏病，是一种攻击控制肌肉运动的神经细胞的进行性疾病。大多数ALS患者在诊断后仅能存活两到五年，有效的治疗方法仍然有限。虽然大多数ALS病例是散发性的，但这项研究特别关注较少见的遗传形式，约占所有病例的10%。

这些发现凸显了对新工具（即生物标志物）的迫切需求，这些工具能够实时显示实验性疗法是否对疾病产生了有意义的影响。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zachary T. McEachin et al, Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.045.