Nature：系统性揭示抗生素对肠道细菌的附带损害，及其潜在对策

2021年10月15日讯/生物谷BIOON/---抗生素可以治愈细菌感染，每年拯救数百万人的生命。但是它们也会伤害驻留在肠道中的有益微生物，削弱身体对抗病原体的第一道防线之一，并损害我们的肠道微生物群对我们健康的多种有益影响。抗生素的这种附带损害的常见副作用是胃肠道问题和复发性艰难梭菌感染。这些副作用还包括长期的健康问题，如过敏性、代谢性、免疫性或炎症性疾病的产生。

在一项新的研究中，德国海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Athanasios Typas团队和图宾根大学的Lisa Maier团队及其合作者们分析了144种抗生素对我们最常见肠道微生物的影响。这项研究极大地提高了我们对抗生素对肠道微生物影响的理解。它还提出了一种新的方法来减轻抗生素治疗对肠道微生物组的不利影响。相关研究结果于2021年10月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria”。

人类的肠道里有一个由不同的微生物物种以及许多病毒组成的错综复杂的群体，统称为肠道微生物组（gut microbiome）。它们共同使我们能够更有效地利用营养物，并阻碍致病细菌在我们的肠道中定植。然而，当我们用抗生素治疗细菌感染时，有可能会破坏肠道微生物组。

Maier解释说，“许多抗生素能抑制多种致病菌的生长。这种广谱活性在治疗感染时是有用的，但它增加了我们肠道中的微生物也成为攻击目标的风险。”

如果某些肠道细菌比其他肠道细菌受到的伤害更大，那么抗生素治疗会导致我们的肠道微生物群组成失衡，通常被称为菌群失调（dysbiosis）。腹泻是一种常见的短期影响，而哮喘或食物过敏等过敏性疾病和肥胖则是可能的长期后果。抗生素也可有效抵抗肠道微生物这一事实早已为人所知，但它们对我们肠道中携带的大量多样性微生物的影响尚未得到系统的研究，主要是由于技术上的挑战。

Typas说，“迄今为止，我们对不同的抗生素对我们肠道微生物群落的个别成员的影响的认识是零散的。我们的研究填补了我们对哪种类型的抗生素影响哪种类型的细菌以及以何种方式影响的重大空白。”

在EMBL的Typas、Peer Bork、Kiran Raosaheb Patil和Georg Zeller团队先前的一项研究的基础上，这些作者在这项研究中观察了144种抗生素中的每一种如何影响通常栖息在我们肠道中的多达27种细菌菌株的生长和生存。他们确定了800多种抗生素-菌株组合中某种给定抗生素会影响这些菌株的浓度，从而将现有的肠道细菌种类的抗生素谱数据集扩大75%。

144种抗生素对40种人体肠道共生菌的影响，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03986-2。

重要的是，实验显示，四环素类（tetracyclines）和大环内酯类（macrolides）这两个常用的抗生素家族不仅阻止了细菌的生长，而且还导致了它们的死亡。大约一半的受试肠道菌株在使用这些类型的抗生素治疗后没有存活下来。

论文共同第一作者、Typas团队博士后研究员Camille Goemans说，“我们没有想到四环素类和大环内酯类会有这种效果，因为这些抗生素类被认为只具有抑菌作用--这意味着它们阻止细菌生长，但不杀死细菌。我们的实验表明，对于我们研究的大约一半的肠道微生物来说，这一假设是不正确的。多西环素（doxycycline）、红霉素（erythromycin）和阿奇霉素（azithromycin）这三种常用的抗生素杀死了几种含量丰富的肠道微生物物种，而其他的肠道微生物物种则只是被它们抑制。”

四环素类和大环内酯类抗生素药物对特定微生物的选择性杀伤可能导致这些微生物在无意中从肠道微生物群中丢失，其丢失的速度远远快于那些只被抑制生长的肠道微生物，正如这些作者用合成微生物群落所显示的那样。这可能解释了一些使用这些抗生素治疗的患者所经历的强烈的肠道微生物群变化。

不过，有一种方法可以减少这种损害。Typas解释说，“我们之前已经发现，抗生素药物在不同的细菌物种之间有不同的作用。因此，我们探讨了第二种药物是否可以掩盖抗生素对含量丰富的肠道微生物的有害影响，但允许抗生素保持其对病原体的活性。这将提供类似解毒剂的东西，以便将减少抗生素对肠道细菌的附带损害。”

这些作者将抗生素（红霉素或多西环素）与一组近1200种药物结合起来，以确定能将两种含量丰富的肠道细菌物种从这种抗生素中拯救出来的药物。事实上，他们确定了几种非抗生素药物，可以拯救这些肠道微生物和其他相关肠道微生物物种。重要的是，抗生素与第二种保护性药物的组合使用并不影响抗生素对致病菌的功效。

后续实验表明，这种方法在天然的肠道微生物组中也可能发挥作用。在合作者的帮助下，这些作者表明，红霉素与解毒剂的结合使用减轻了小鼠肠道中某些含量丰富的肠道细菌物种的损失。同样，在从粪便样本中提取的复杂细菌群落中，解毒剂药物保护了人类肠道微生物免受红霉素的影响。

Maier总结说，“我们将抗生素与保护性解毒剂相结合的方法可能为减少抗生素对我们肠道微生物群的有害副作用提供新的机会。没有任何一种解毒剂能够保护我们肠道中的所有细菌---特别是由于这些细菌在不同的个体中差异很大。但是这种概念为开发新的个性化策略以保持我们的肠道微生物健康打开了大门。”

还需要开展进一步研究，以确定解毒剂的最佳组合、剂量和配方，并排除对肠道微生物组的潜在长期影响。在未来，这种新方法可能有助于保持我们的肠道微生物组的健康，减少抗生素对患者的副作用，同时又不影响抗生素作为救星的功效。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lisa Maier et al. Dissecting the collateral damage of antibiotics on gut microbes. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03986-2.