Nature：重大进展！新研究揭示γδT细胞高效识别和摧毁癌细胞机制

γδT细胞（gamma delta T cell）是免疫系统中的一类特殊细胞，在识别和杀死癌细胞方面非常有效。肿瘤中这些T细胞含量较高的癌症患者的病情往往比含量较低的患者要好。但是，科学家们一直在努力了解γδT细胞究竟是如何识别癌细胞的，以及新的癌症疗法又是如何利用这些强大的免疫细胞的。

如今，在一项新的研究中，来自美国格拉斯通研究所、加州大学旧金山分校和芝加哥大学等研究机构的研究人员确定了让γδT细胞识别癌细胞的条件。相关研究结果于2023年8月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection”。

论文共同通讯作者、格拉斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所主任Alexander Marson博士说，“我们利用 CRISPR 基因组编辑的强大功能，从根本上了解了是什么能够让γδT细胞识别癌细胞，从而让癌细胞遭受靶向消除。我们的研究为我们打开了一扇大门，让我们思考如何在未来的免疫疗法中最终靶向这一途径。”

论文共同作者、芝加哥大学生物化学与分子生物物理学教授Erin J. Adams博士补充说，“这项研究让我们对在癌细胞内部运作的一些因子有了重要的了解，这些因子可以触发γδT细胞的识别和破坏，而γδT细胞是免疫系统中更强大的杀手之一。”

一种未被充分研究的细胞类型

作为一种白细胞，T 细胞负责识别体内的麻烦---从入侵的病毒或细菌到发生基因突变的癌细胞。人体内有数十亿个 T 细胞在巡逻，它们的表面携带一类叫做 T 细胞受体（TCR）的蛋白，能识别靶细胞表面上的分子。目前正在研究的许多实验性癌症疗法都试图重新设计 T 细胞受体，使 T 细胞能更好地靶向肿瘤。

先前的研究已表明作为T 细胞的一个亚群，γδ T 细胞特别擅长发现体内不同部位的癌细胞。但在分子水平上，γδT细胞识别和清除癌细胞所需的条件并不明确，这使得科学家们难以设想如何促进这一过程。

论文共同通讯作者兼论文第一作者、格拉斯通研究所博士后学者Murad Mamedov博士说，“我们知道，γδT 细胞识别靶细胞的方式与传统 T 细胞截然不同，但该领域一直难以弄清γδT 细胞究竟是如何识别癌细胞的。”

Mamedov、Marson和他们的合作者利用CRISPR技术破坏了淋巴瘤细胞中的数千个基因，并系统地测试了哪些基因破坏会影响γδT细胞是否杀死癌细胞。他们证实γδT 细胞识别一种叫做嗜乳脂蛋白（butyrophilin）的分子复合物，这种分子复合物以前曾被证明是γδT 细胞的作用靶标。但是这些分子存在于许多人类细胞的表面上，无论是健康细胞还是病变细胞，都是如此。

BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2复合物调控示意图。在甲羟戊酸途径和NLRC5已知活性的背景下发现的嗜乳脂蛋白复合物的调节模型。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06482-x。

Mamedov说，“在这种情况下，仅仅知道γδT 细胞能识别什么是不够的。我们需要知道嗜乳脂蛋白是如何被调控的，以及它们在某些癌细胞中的不同之处。”

为此，这些作者证实了之前显示的另一个事实，即过度活跃的胆固醇生成---这是许多快速分裂的癌细胞的共同特征，这导致嗜乳脂蛋白被激活，从而使得γδT细胞可以接触到嗜乳脂蛋白。

应激信号

当更仔细地研究 CRISPR 筛选的结果时，这些作者发现基因缺失会导致癌细胞遭受细胞应激并耗尽能量，从而使这些癌细胞更容易被γδ T 细胞杀死，同时也会增加癌细胞表面上的嗜乳脂蛋白分子数量。

利用这一新见解，他们发现当来自癌症患者的肿瘤细胞用模拟细胞应激反应的药物处理时，这些肿瘤细胞由于增加了嗜乳脂蛋白而更容易被γδT细胞识别，从而更有效地被杀死。

Mamedov解释说，“在健康细胞中，γδT 细胞观察不到嗜乳脂蛋白，因此 这些T 细胞不会开始杀死它们。但当癌症中的应激途径增加，嗜乳脂蛋白被激活时，这些分子就会变得更加丰富，并成为γδT细胞的作用靶标。”

虽然这些新的研究结果主要揭示了γδT细胞如何发挥作用以及它们可能如何进化的基本生物学原理，但它们也表明，操纵患者癌细胞表面上的嗜乳脂蛋白丰度的疗法可能使γδT细胞更有效地对抗癌症。

Marson说，“要设计出能促进γδT细胞清除癌症的药物，还有很多研究工作要做，但Mamedov领导的这个团队的研究成果让我们从根本上了解了γδT细胞如何识别癌症靶标，从而使我们又向前迈进了一步。”

论文共同作者、荷兰乌得勒支大学医学中心血液学教授兼血液学系主任Jürgen Kuball博士说，“这项了不起的合作将基础研究人员和临床转化研究人员联系在一起，不仅能让科学家和医生更好地利用g9d2T细胞受体为免疫疗法选择患者，还能设计新型化合物来增强这些受体的活性。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Murad R. Mamedov et al. CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06482-x.

2. How Unique Immune Cells Can Recognize—and Destroy—Tumors
https://gladstone.org/news/how-unique-immune-cells-can-recognize-and-destroy-tumors