科学家为爱泼斯坦-巴尔病毒相关肿瘤的治疗提供了潜在的新靶点

爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一种大的双链DNA病毒，属于γ疱疹病毒亚科。作为第一个被发现的人类致癌病毒，EBV约占全世界所有癌症病例的1.5%，包括淋巴癌和上皮癌。与EBV感染关系最密切的恶性肿瘤是未分化鼻咽癌(NPC)。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00939-8

近日，中山大学肿瘤中心的研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“EBV infection-induced GPX4 promotes chemoresistance and tumor progression in nasopharyngeal carcinoma”的文章，该研究揭示了EBV感染诱导的化疗耐药促进铁死亡逃避的新机制，确定谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是鼻咽癌潜在的治疗靶点。

为了探讨EBV感染对鼻咽上皮细胞铁死亡敏感性的影响，研究人员建立了EBV感染的鼻咽癌细胞系，将来源于伯基特（Burkit）T淋巴瘤细胞株Akata-EBV的重组EBV-GFP导入具有代表性的鼻咽癌细胞系（CNE2和HK1），结果揭示了EBV感染在减少鼻咽癌细胞铁死亡中起着重要作用。

为了确定潜伏基因产物对GPX4基因表达和铁死亡抑制的影响，研究人员通过CRISPR/Cas9系统对CNE2和HK1 EBV阳性细胞系中的EBNA1进行了缺失。研究人员使用了两种针对EB病毒核抗原（EBNA1）不同区域的特异引导RNA (specific guide RNAs, gRNAs)，并验证了EBNA1的下调。研究结果表明潜在基因EBNA1是诱导NRF2/Gpx4和抑制铁下垂所必需的。

为了探讨GPX4介导的鼻咽癌促进作用的机制，研究者采用质谱(pull-down assay, pull-down MS)结合下拉实验(pull-down assay, pull-down MS)研究GPX4介导的蛋白相互作用。研究者发现GPX4与145个蛋白相关，其中转化生长因子-β（TGF-β）激活的激酶1-伴侣蛋白（TAK1- TAB）复合体成员TAB1、TAB3引起研究者的重点关注，研究结果发现，Gpx4与TAK1-TAB复合物相互作用。

Gpx4在体内外促进癌细胞增殖和致瘤性

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00939-8

综上所述，研究者揭示了Gpx4上调伴随EBV感染而导致化疗耐药的一种新机制。EBV有助于逃避铁中毒，这一发现为基于活性氧（ROS）操作的EBV相关恶性肿瘤治疗提供了原理证明。鉴于Gpx4在其他癌症类型中的表达，其致癌功能也突显了其作为癌症治疗靶点的潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Li Yuan et al. EBV infection-induced GPX4 promotes chemoresistance and tumor progression in nasopharyngeal carcinoma. Cell Death Differ. 2022 Feb 1. doi: 10.1038/s41418-022-00939-8.