Nature：利用碱基编辑工具构建前所未有的人类T细胞免疫反应分子图谱

在一项具有历史意义的新研究中，来自美国格拉德斯通研究所的研究人员利用称为碱基编辑（base editing）的下一代 CRISPR 工具研究了支配人类 T 细胞的详细分子结构，绘制出了错综复杂的免疫系统功能图谱。他们的研究成果可能有助于克服当前免疫疗法的局限性，并确定治疗包括自身免疫性疾病和癌症在内的多种疾病的新药物靶标。相关研究结果于2023年12月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Base-editing mutagenesis maps alleles to tune human T cell functions”。

在格拉德斯通研究所高级研究员Alex Marson博士的领导下，这些作者深入研究了T细胞的DNA，精确定位了影响免疫细胞如何对刺激做出反应的特定核苷酸---DNA中遗传信息的基本单位。他们总共仔细研究了功能正常的人类T细胞中近400个基因的10万多个位点。

核苷酸是构建细胞内蛋白的基本代码，因此通过识别DNA中的这些特定核苷酸，这些作者如今可以清楚地知道蛋白中调整对健康至关重要的免疫反应的确切位点。这些结果可以标记出未来的免疫调节药物可以靶向的位点。

Marson说，“我们绘制出了极其精确而翔实的 DNA 序列和蛋白位点图谱，这些位点可以调节实际的人类免疫反应。我们绘制的基因位点可以帮助我们深入了解免疫疾病患者的基因突变情况。这个庞大的基因数据集还可以作为一种小抄，解释生化代码，帮助我们规划未来的针对癌症、自身免疫疾病、感染等疾病的免疫疗法。”

T 细胞在免疫反应和免疫调节中发挥着核心作用，这使得希望解决癌症或免疫失调等复杂疾病的科学家们对它们产生了浓厚的兴趣。在过去的十年中，Marson实验室和其他实验室建立了基因编辑技术CRISPR来研究原代免疫细胞是如何工作的。

在这项新的研究中，Marson团队更进一步，利用一种较新的基于CRISPR的技术，即碱基编辑技术，对单个基因中成百上千个DNA位点进行更有针对性的改变---高分辨率地描绘出更加细致入微的图谱。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06835-6。

论文共同第一作者、格拉德斯通研究所前博士后研究员Ralf Schmidt指出，由于这项研究使用的是来自人类献血者的原代T细胞，因此这些研究结果具有重要的临床意义。Schmidt说，“这项新的研究聚焦于免疫细胞功能的遗传基础。我们如今可以以核苷酸的分辨率对T细胞进行研究，为药物开发、诊断和进一步的科学研究绘制蓝图。”

由于T细胞上的10万多个位点产生了大量数据，计算基因组学成为这项新研究的关键部分。论文共同第一作者、格拉德斯通研究所博士后研究员Carl Ward博士重点研究了T细胞功能的重要指标，希望能将它作为免疫学家和药物开发人员不可或缺的资源。

Ward说，“我们如今可以为一直是个谜的特定突变赋予功能。我们详细的功能图谱还可以与现有的数据集和人工智能工具相结合，以扩大我们的发现并预测新的研究途径。”

Ward指出，这项新研究只是免疫细胞发现新篇章的开始：“我们解决疾病的工具会越来越好。我们正在接近这样的一个阶段，即我们可以利用这些图谱来设计疗法，从而增强T细胞功能以治疗癌症，或减弱T细胞功能以治疗自身免疫性疾病。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alex Marson et al. Base editing mutagenesis maps functional alleles to tune human T cell activity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06835-6.

Using next-gen CRISPR tool, scientists create unprecedented molecular map of human immune response
https://gladstone.org/news/using-next-gen-crispr-tool-gladstone-scientists-create-unprecedented-molecular-map-human