2023年5月Science期刊精华

2023年5月份即将结束，5月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：揭示蛋白酶体的19S调节颗粒在突触中具有独立的兼职作用
doi:10.1126/science.adf2018
科学家们早就知道，细胞的“蛋白破坏机器”---蛋白酶体（proteasome）---在大脑内的蛋白清除中发挥着关键作用。然而，一项新的研究表明其作为蛋白酶体的一种基本组成部分，19S调节颗粒在突触中具有独立的“兼职”作用，因此可能为一系列神经系统疾病的诊断和治疗提供新的机会。相关研究结果发表在2023年5月26日的Science期刊上，论文标题为“An abundance of free regulatory (19S) proteasome particles regulates neuronal synapses”。
蛋白酶体中的19S调节颗粒的作用一直只与它在蛋白酶体复合物中的功能有关，在那里它与蛋白酶体的20S催化颗粒合作，识别并清除不需要的或受损的蛋白---这种机制对大脑的正常发育和功能至关重要。

突触附近的19S调节颗粒的兼职功能。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf2018。

通过使用一种称为DNA PAINT的超分辨率成像技术，这些作者注意到突触中存在大量游离的19S调节颗粒，它们在没有20S催化颗粒陪伴的情况下四处漂浮。论文第一作者、德国马克斯-普朗克大脑研究所副教授Chao Sun博士解释说，“我们意识到的是，19S调节颗粒不仅是20S催化颗粒的搭档。它还作为许多关键突触蛋白的独立调节因子单独起作用。这为我们理解突触处的蛋白功能揭示了一个全新的维度。”

2.Science：新研究让截肢者的假肢成功地进行温度反馈
doi:10.1126/science.adf6121
瑞士洛桑联邦理工学院的Silvestro Micera和Solaiman Shokur一直热衷于将新的感官反馈纳入假肢，以便为截肢者提供更真实的触感。在一项新的研究中，他们着重关注温度。他们偶然发现了一个关于温度反馈的发现，远远超出了他们的预期。相关研究结果发表在2023年5月19日的Science期刊上，论文标题为“Restoration of natural thermal sensation in upper-limb amputees”。
如果你把热的或冷的东西放在一个完整的人的前臂上，这个人将直接在他们的前臂上感受到物体的温度。但是对于截肢者来说，残余手臂上的温度感觉可能会在假肢（phantom limb，也称为幻肢）的手上感受到。
通过放置在截肢者的残余手臂皮肤上的热电极（thermode）非侵入性地提供温度反馈，截肢者报告说他们在假肢中感觉到了温度。他们可以感觉到一个物体是热的还是冷的，并能分辨出他们接触的是铜、塑料还是玻璃。这种感知温度的技术在27名患者中的17名中成功进行了测试。Shokur解释说，“特别重要的是，病人认假肢的温度感觉与他们完整的手所经历的温度感觉相似。”
增加的温度反馈感觉是向建立修复人体的仿生假肢迈出的又一步。下一步将对温度感觉进行微调，并将这些感觉整合到可以映射到每名患者的可穿戴设备中，这也是下一步工作的一部分。

3.Science：揭示斑马鱼心脏再生新机制，有助于开发心血管疾病新疗法
doi:10.1126/science.abo6718
由于心脏的自我修复能力有限，诸如心脏病之类的心血管疾病是世界范围内导致死亡的主要原因。与人类不同，斑马鱼具有从心脏损伤中恢复的非凡能力。在一项新的研究中，荷兰胡布勒支研究所的Jeroen Bakkers及其研究团队利用斑马鱼来阐明它在心脏再生方面的成功。他们发现了一种新的机制，该机制作为一种开关，在这种心脏再生过程中推动心肌细胞走向成熟。重要的是，这种机制在进化上是保守的，因为它对小鼠和人类心肌细胞的影响非常相似。这一研究结果表明，研究斑马鱼的自然心脏再生过程并将这些发现应用于人类心肌细胞，可能有助于开发针对心血管疾病的新疗法。相关研究结果发表在2023年5月19日的Science期刊上，论文标题为“Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abo6718。

为了详细研究新形成的组织的成熟，这些作者开发了一种技术，将受伤的斑马鱼心脏的厚片在体外培养。这使他们能够对心肌细胞中钙离子的运动进行活细胞成像。钙离子进出心肌细胞的调节对于控制心脏收缩很重要，并能预测心肌细胞的成熟度。他们发现，心肌细胞分裂后，钙离子的运动随着时间的推移而发生改变。
Nguyen说，“新分裂的心肌细胞中的钙离子运动最初与胚胎心肌细胞非常相似，但随着时间的推移，心肌细胞呈现出成熟型的钙离子运动。我们发现作为一种帮助心肌细胞内钙离子运动的结构，心脏二联体（cardiac dyad），特别是其中的一个组成部分---LRRC10，在决定心肌细胞是分裂还是成熟的过程中起着至关重要的作用。缺乏LRRC10的心肌细胞继续分裂并保持不成熟。”

4.Science：饥饿感本身可能就足以减缓衰老
doi:10.1126/science.ade1662
从低碳水化合物饮食到间歇性禁食，从手术到索马鲁肽（Ozempic），人们求助于一系列似乎永无止境的饮食、手术和药物来减轻体重。虽然人们早就知道限制进食量可以促进包括人类在内的多种动物的健康衰老，但是在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的研究人员发现饥饿感本身可能足以减缓衰老。相关研究结果发表在2023年5月12日的Science期刊上，论文标题为“Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila”。
以前的研究已表明，即使不食用食物，食物的味道和气味也能逆转饮食限制的有益、延长生命的效果。这些耐人寻味的发现促论文使第一作者Kristy Weaver博士、论文通讯作者Scott Pletcher博士和他们的同事研究大脑中促使人们寻找食物的变化是否可能是长寿的原因。
Pletcher说，“我们把饮食限制延长寿命的效果与研究人员多年来一直在研究的所有饮食营养操纵分离开来，表明这些操纵不是必需的。没有足够食物的感觉就足够了。”
为了做到这一点，他们以几种方式诱发果蝇的饥饿感。第一种方法是改变受试食物中支链氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）的数量，然后让果蝇自由地吃酵母食物或含糖食物。喂食较低BCAA的受试食物的果蝇比喂食较高BCAA的受试食物的果蝇摄入更多的酵母食物而不是含糖食物。这种对酵母食物而不是含糖食物的偏好是基于需求的饥饿感的一个指标。
这些作者指出，这种行为并不是由于较低BCAA的受试食物的卡路里含量造成的；事实上，这些喂食较低BCAA的受试食物的果蝇摄入了更多的食物和更多的总热量。当果蝇终身摄入较低BCAA的受试食物时，它们的寿命也明显长于喂食较高BCAA的受试食物的果蝇。
为了将饥饿与饮食成分分开来看，他们使用了一种独特的技术，利用一种名为光遗传学的技术，通过暴露在红光下激活果蝇中与饥饿感相关的神经元。这些果蝇摄入的食物是没有暴露在光刺激下的果蝇的两倍。这些红光激活的果蝇也比用作对照的果蝇活得更长。

5.Science：揭示细胞耐受DNA损伤和基因组不稳定性背后的分子机制
doi:10.1126/science.add7328
复制叉（replication fork）逆转作为一种复制压力反应能保障基因组的稳定性，DNA移位酶和RAD51重组酶能催化其逆转的发生，然而目前研究人员仍然并不清楚为何这一过程需要RAD51以及在复制叉逆转过程中复制机器到底会发生什么。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“RAD51 bypasses the CMG helicase to promote replication fork reversal”的研究报告中，来自范德堡大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了细胞对DNA损伤和基因组不稳定耐受背后的分子机制，相关研究结论或能重新引导科学家们以DNA复制为靶点来开发治疗人类癌症等多种疾病的新型疗法。

揭示细胞耐受DNA损伤和基因组不稳定性背后的分子机制。图片来源：Science (2023). DOI:10.1126/science.add7328

细胞会随着机体的生长和更新而不断分裂，在细胞分裂之前，其会复制自身的DNA以便所产生的细胞拥有自身完整的基因组，沿着DNA双链，DNA的螺旋会被解开复制基因序列的区域被称为复制叉。偶尔DNA复制也会因损伤而减缓或停滞，当致癌基因（能将正常细胞转化为肿瘤细胞的基因）被激活时，复制就会遭遇挑战，对DNA复制压力的常见反应被称为“复制叉逆转”（replication fork reversal）。
研究者Cortez说道，复制叉的逆转被认为是复制叉的向后运动，其中亲本DNA链会重新结合并形成一个新的子代双链；尽管进行了多年的研究，但如今科学家们依然并不清楚这种类型的DNA技巧是如何发生的。这项研究中，研究人员通过研究发现了一种特殊机制，该机制能促使细胞完成健康的DNA逆转同时还会对复制压力耐受，该机制依赖于RAD51蛋白，这或许就回答了该研究领域长期存在的问题，并完全改变了复制叉逆转模型。
这种新的模型提出，能被逆转的DNA叉甚至并不是由能解开双链DNA的酶所产生的复制叉，本文研究结果解释了在每次细胞分裂周期中细胞是如何复制其DNA而且不会产生导致诸如癌症等疾病的错误的。理解细胞复制基因组并处理DNA损伤的机制对于理解机体生命的奥秘非常重要，因为DNA的复制是一个持续的过程；在人类机体中，压力所致的DNA复制损伤会引发不准确的基因表达，从而产生导致癌症、神经变性疾病和机体衰老等多种缺陷。

6.Science：利用CRISPR和单细胞测序精确确定性状和疾病的因果遗传变异
doi:10.1126/science.adh7699
人类遗传学的一个主要挑战是了解基因组的哪些部分驱动特定的性状或促成疾病风险。对于在98%不编码蛋白的基因组部分中发现的遗传变异，这一挑战甚至更大。
在一项新的研究中，来自美国纽约大学和纽约基因组中心的研究人员开发出一种新方法，将遗传关联研究、基因编辑和单细胞测序结合起来，以应对这些挑战并发现血细胞性状的因果变异（causal variants）和遗传机制。他们的方法被称为STING-seq，解决了将遗传变异与人类性状和健康直接联系起来的挑战，并能帮助科学家们确定有遗传基础的疾病的药物靶标。相关研究结果于2023年5月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Discovery of target genes and pathways at GWAS loci by pooled single-cell CRISPR screens”。
近期在治疗镰状细胞性贫血---一种以发作性剧痛为特征的遗传性疾病---方面的一项科学突破说明了将GWAS与基因编辑等前沿分子工具相结合如何能够识别因果变异并导致创新疗法。利用GWAS，科学家们确定了基因组中对产生胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin）---一种有望逆转镰状细胞性贫血的靶标---很重要的区域，但他们不知道哪个确切的变异驱动它的产生。
这些作者求助于CRISPR--一种使用“分子剪刀切割DNA”的基因编辑工具，根据Sanjana的说法，它可以编辑GWAS所确定的区域。当CRISPR在非编码基因组中一个名为BCL11A的基因附近的特定位置进行编辑时，它导致了高水平的胎儿血红蛋白产生。
CRISPR如今已被用于临床试验，在几十名镰状细胞性贫血患者的骨髓细胞中编辑这一区域。这些经过编辑的骨髓细胞被灌注回患者体内后，他们开始产生胎儿血红蛋白，从而取代了发生突变的成体血红蛋白形式，有效地治愈了他们所患的镰状细胞性贫血。

7.Science：揭示休眠的细菌孢子萌发新机制
doi:10.1126/science.adg9829
自从150多年前人们首次描述细菌孢子---惰性、沉睡的细菌---以来，来自美国哈佛医学院的研究人员在一项新的研究中解决了一个困惑生物学家的谜团，他们发现了一类新的细胞传感蛋白，使孢子能够检测到其环境中存在的营养物并迅速恢复活力。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg9829。

事实证实，这类传感蛋白是穿过细胞膜的离子通道，在休眠期间保持关闭，但当它们检测到营养物时迅速打开。一旦打开，这些离子通道允许带电离子通过细胞膜流出，启动孢子的保护性壳脱落，并在休眠多年甚至几个世纪后开启代谢过程。这些研究结果可能有助于设计出防止危险的细菌孢子休眠数月甚至数年后再次苏醒并导致疾病爆发的方法。相关研究结果发表在2023年4月28日的Science期刊上，论文标题为“Bacterial spore germination receptors are nutrient-gated ion channels”。
论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所微生物学教授David Rudner说，“这项发现解决了一个已存在一个多世纪的难题。当细菌的系统在这种保护性壳内几乎完全关闭时，细菌是如何感知环境的变化并采取行动打破休眠的？”
在这项新的研究中，Rudner及其研究团队发现这种营养物传感蛋白本身组装成一种导管，使细菌细胞重新开始工作。在对营养物作出反应时，该管道（一种膜离子通道）打开，允许离子从孢子内部流出。这启动了一连串的反应，使休眠的细胞脱去保护性壳，恢复生长。

8.Science：揭示突变蛋白诱发机体黑色素瘤的分子机制
doi:10.1126/science.abn7625
RNA监督途径能检测并讲解缺陷的转录本来确保RNA的保真度。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Oncogenic CDK13 mutations impede nuclear RNA surveillance”的研究报告中，来自霍华德休斯医学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种影响黑色素瘤发生的新型机制，这一研究发现对于多种癌症患者的治疗具有非常广泛和重要的意义。
文章中，研究人员重点对名为CDK13的蛋白进行了研究，此前研究人员并不清楚其在癌症发生过程中的重要作用。研究者Insco表示，我们发现，在黑色素瘤中CDK13蛋白能扮演肿瘤抑制子的角色，且其突变或缺失会导致肿瘤的发生，通过分析黑色素瘤患者的数据以及Zon斑马鱼模型，研究人员阐明了诱发CDK13蛋白缺失或突变的原因，并揭示了其导致癌症发生的分子机制，其中包括背后的基因表达等。
细胞经常会犯基因表达的错误，研究者发现，细胞会产生缩短的RNAs，随后就会制造诱发癌症的异常蛋白，幸运的是，细胞拥有一种主动的清理机制来处理这些转录错误，但如果细胞无法清除这些垃圾的话，这些RNAs就会积累从而成为致癌物；文章中，研究人员指出，突变的CDK13或许就是那些异常RNAs不能被清理掉的原因。
在正常情况下，CDK13能在细胞中游走并实施对RNA的监督，如果其遇到了异常的RNA，其就会招募一系列蛋白质一起工作（蛋白质复合体）来降解细胞核中的短链RNA，从本质上来讲，其就会利用“吸尘器”清除错误并清除细胞中的癌变前物质。但如果发生突变的话，CDK13就不能发挥其RNA监督的职责了，并且会基本清除垃圾，我们都知道，这些垃圾RNA是癌症发生的原因，因为当将其置于斑马鱼体内时，其又会重新反映整个过程。

9.Science：揭示Csx28形成膜孔，增强细菌依赖于CRISPR-Cas13b的病毒抵御能力
doi:10.1126/science.abm1184
CRISPR因其快速而准确地编辑基因的能力而在科学界声名鹊起。但是，就本质而言，CRISPR系统是免疫系统，通过靶向和破坏病毒的DNA和RNA来帮助细菌保护自己免受病毒侵害。在一项新的研究中，来自美国罗切斯特大学和康奈尔大学的研究人员揭示了这样的一种系统中一种以前未被认识到的参与者---一种增强抗病毒防御能力的膜蛋白，同时扩大了我们对CRISPR复杂性的理解，并提出了更多与之相关的问题。相关研究结果发表在2023年4月28日的Science期刊上，论文标题为“Csx28 is a membrane pore that enhances CRISPR-Cas13b–dependent antiphage defense”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abm1184。

CRISPR系统由两种主要部分组成---针对特定病毒DNA或RNA序列的向导RNA（gRNA）和切割靶DNA或RNA以阻止病毒复制和传播的Cas酶。在这项新的研究中，这些作者发现作为一种特定的Cas蛋白，Cas13b不仅能切割病毒RNA，还能与另一种蛋白（Csx28）沟通，以增强它的抗病毒防御能力。
这些作者发现Csx28蛋白形成了一种孔状结构（即它有一个大的孔）。当他们用噬菌体（攻击细菌的病毒）感染大肠杆菌，并部署CRISPR-Cas13系统来靶向和阻止感染时，他们发现Cas13向Csx28发出信号，从而影响膜的通透性。一旦发生这种情况，Csx28就会在受感染的细胞中造成破坏，扰乱膜电位，破坏代谢和阻碍能量产生。病毒不能在这种不友好的环境下复制，导致他们得出结论：Csx28增强了CRISPR-Cas13b的噬菌体防御。
论文通讯作者、罗切斯特大学医学中心生物化学与生物物理学助理教授和罗切斯特大学RNA生物学中心成员Mitchell O'Connell博士说，“这一发现颠覆了CRISPR系统仅通过降解细胞中的RNA和DNA来进行防御的观点，真正扩大了我们对CRISPR系统可能工作方式的看法。当我们想到CRISPR时，我们认为Cas9或Cas13等Cas蛋白是造成所有损害的大锤，但情况可能并非如此；我们发现Cas13和Csx28一起有效地消灭了病毒。”

10.Science：成功利用合成的基因振荡器显著延缓细胞衰老
doi:10.1126/science.add7631
人类的寿命与我们细胞的衰老有关。三年前，来自加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员破译了衰老过程背后的基本机制（Science, 2020, doi:10.1126/science.aax9552）。在确定了细胞在衰老过程中遵循的两个不同的方向后，他们通过遗传手段操作这些过程来延长细胞的寿命。
在一项新的研究中，这些研究人员如今利用合成生物学进行了扩展，设计出一种解决方案，使细胞不会达到与衰老有关的正常退化水平。相关研究结果发表在2023年4月27日的Science期刊上，论文标题为“Engineering longevity—design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging”。
在这项新的研究中，这些作者对控制细胞衰老的基因调控回路进行了基因重构。他们设计了一个负反馈回路来阻止衰老过程。这种重构后的基因调控回路作为一种类似时钟的称为基因振荡器（gene oscillator）的装置运作，驱动细胞在两种有害的“衰老”状态之间定期切换，避免长期处于其中的一种状态，从而减缓细胞的退化。这些进展导致了细胞寿命的大幅延长，从而创造了通过遗传干预和化学干预延长生命的新纪录。（生物谷 Bioon.com）