PNAS：糖尿病微血管竟能"改邪归正"！南京医科大学陈雪等发现抑制ALKBH3重编程内皮命运正常化新生血管

糖尿病已成为全球健康危机，由其不断上升的患病率和血管并发症的巨大负担所驱动。其中，微血管损伤代表了慢性高血糖最早和最普遍的后果。位于血-组织界面的内皮细胞（EC）充当代谢应激的敏感检测器。

持续高血糖、血糖变异性和晚期糖基化终末产物的积累汇聚于内皮，触发氧化应激、炎症和细胞存活受损。因此，全身微血管床，包括供应视网膜、肾脏和周围神经的微血管床，经历进行性结构和功能恶化，这构成了糖尿病致残并发症的基础。

视网膜因其透明度、可及性和高血管化而特别适合研究糖尿病微血管疾病的自然史。在糖尿病视网膜病变（DR）早期，称为非增殖性DR（NPDR），EC之间紧密连接的破坏（内血-视网膜屏障；iBRB）导致视网膜微动脉瘤形成和血管渗漏。

随着DR进展，EC变得高度血管生成并部分分化为尖端细胞，引导新生血管生长，这定义了增殖性DR（PDR）。病理性新生血管不稳定、无组织且易出血，使其成为不可逆视力丧失的主要驱动因素。因此，阻断EC的病理性转变并稳定新生血管和天然视网膜血管系统对于保护视力至关重要。

血管内皮生长因子（VEGF）信号通路——由缺氧诱导因子1α（HIF1α）激活——驱动这一过程，使抗VEGF治疗目前成为DR相关新生血管的主要临床治疗。然而，一些患者反应不佳或在长期使用后产生耐药，提示涉及超越VEGF信号的替代调控通路。

此外，玻璃体内抗VEGF治疗非选择性地靶向所有视网膜细胞而非特异性针对新生血管EC，有报道称存在视网膜缺血等不良效应。

图1.ALKBH3介导的糖尿病视网膜微血管病变调节的示意图模型（摘自PNAS ）

虽然新生血管是对视网膜缺氧的正常保护性应答，但快速、异常的形式是有问题的。这些血管构建不良，管壁渗漏且脆弱。当前治疗主要试图抑制这种生长，但它们并未解决根本的缺氧问题。因此，当治疗停止时，血管再生长，需要重复抗VEGF注射。

随着时间的推移，持续的缺氧导致视网膜细胞死亡和不可逆的视力丧失。单纯阻断血管并不理想。更好的方法是稳定和成熟这些新生血管，减缓其生长同时加强其结构以解决缺氧问题。因此，作者迫切需要鉴定驱动EC重编程的VEGF非依赖机制，并开发选择性靶向病理性新生血管EC以促进其正常化的治疗。

表观转录调控是血管生物学中基因控制的一个强大层面。然而，触发EC从血管保护向促血管生成状态病理性重编程的上游表观转录机制尚不清楚，阻碍了对糖尿病微血管病变的洞察和治疗。

在RNA修饰中，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是研究最充分的，并在多种病理中引导EC命运，而N¹-甲基腺苷（m¹A）在血管疾病中的作用在很大程度上仍未被探索。m¹A调控轴包括写入器（甲基转移酶）、擦除器（去甲基化酶）和阅读器（RNA结合蛋白）。

AlkB同源物3（ALKBH3）是一种参与多种生物学过程的m¹A去甲基化酶，其失调直接促成疾病背景下异常的RNA代谢。作者课题组先前显示ALKBH3调节视网膜色素上皮（RPE）细胞中的糖酵解，并影响年龄相关性黄斑变性（AMD）从早期到晚期的进展。然而，其在调节内皮命运和糖尿病微血管病理中的作用尚不清楚。

在此，作者将ALKBH3鉴定为糖尿病内皮向不稳定和促血管生成状态转变的关键调控因子。作者显示ALKBH3在DR中具有不稳定和促血管生成特征的特异性EC簇中选择性上调。它恶化糖尿病微血管病变中的内皮屏障功能障碍，同时放大驱动异常新生血管生长的血管生成信号。

机制上，ALKBH3通过擦除BMP2 mRNA上的m¹A标记，以YTHDF2依赖性方式增加BMP2稳定性，从而促进DR进展。作者将这些发现转化为靶向治疗，通过开发一种修饰的脂质体纳米颗粒用于玻璃体内递送ALKBH3抑制剂。

该方法可选择性地靶向新生血管区域，帮助稳定和成熟新形成的血管。它可与抗VEGF治疗联合使用，为对抗VEGF单药反应不佳或不完全的患者提供有前景的选择。总之，作者的工作定义了糖尿病微血管病变中的一条表观转录通路，并突显了超越VEGF阻断的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2602779123