西安交大第一附院团队发现，Akk菌可改善睡眠不足引起的认知功能受损！

睡眠对于维持大脑的正常运作很重要，睡眠不足的时候，感觉大脑昏昏沉沉，思考不动，反应速度也会变慢，想必大家对此都有体会。

无论是主动熬夜还是睡眠障碍，总体来看，现代社会中，睡眠不足的情况都越来越普遍了。这对认知功能会造成不利影响，例如注意力丧失、记忆障碍和认知能力下降，甚至增加痴呆症的风险[1-4]。然而，睡眠不足诱导认知功能障碍的潜在机制以及有效的临床干预方法仍然较为缺乏。

最近，Gut Microbes杂志上发表了一项新的研究成果[5]，西安交通大学第一附属医院的王强教授和徐晶助理研究员带领的团队利用睡眠剥夺小鼠模型揭示了，肠道菌群失调会刺激小胶质细胞过度吞噬突触，导致认知功能受损，补充Akkermansia muciniphila（Akk菌）能够增加短链脂肪酸水平，抑制小胶质细胞吞噬突触，从而改善认知功能损伤。这提供了睡眠不足诱导的认知功能损伤的潜在防治靶点和策略。

与对照组的正常睡眠小鼠相比，睡眠剥夺小鼠存在明显的认知功能受损，在开阔场地探索、新物体识别和Y迷宫测试等认知功能测试中表现明显较差，而在睡眠剥夺小鼠中，接受抗生素治疗的比空白对照相比，认知功能测试表现更差。将睡眠剥夺小鼠的粪便菌群移植给无菌小鼠后，相比移植了正常睡眠小鼠粪便菌群的，也表现出同样较差的认知功能。

这些结果意味着，肠道菌群失调会加重睡眠剥夺小鼠的认知障碍。

研究人员使用16S rRNA测序分析了正常睡眠和睡眠剥夺小鼠的肠道菌群，他们发现，睡眠剥夺小鼠芽孢杆菌属、β变形菌纲和鞘氨醇杆菌纲细菌显著减少，梭菌纲细菌增加。与以前的研究[6,7]一样，他们也观察到了Akk菌的相对丰度降低，在睡眠剥夺7天后，小鼠盲肠中的Akk菌开始显著减少。

睡眠正常（Con）和睡眠剥夺（SD）小鼠的肠菌组成

研究人员尝试给小鼠口服补充Akk菌，补充后，盲肠中的Akk菌定植显著增加，而随着Akk菌丰度增加，小鼠在认知功能测试中的表现也变好了不少。他们发现，这种改善与小鼠大脑齿状回中突触丢失的减少有关。

一说到突触丢失，那小胶质细胞的嫌疑就大起来了。果不其然，7天的睡眠剥夺显著增加了小鼠海马中小胶质细胞激活，小胶质细胞修剪和吞噬突触的关键蛋白补体C1q表达增加，表征小胶质细胞吞噬活性的溶酶体标志物CD68阳性溶酶体也明显在小胶质细胞中积累，但补充Akk菌后，它们的水平均下降，小胶质细胞的激活得到抑制。

正常睡眠小鼠中未补充和补充Akk菌（Con/V和Con/Akk），以及睡眠剥夺小鼠中未补充和补充Akk菌（SD/V和SD/Akk）的小胶质细胞（Iba1+）数量对比

肠道菌群虽然无法进入大脑，但它们可以依靠代谢产物与大脑进行“沟通”，影响大脑细胞的功能。与正常睡眠的小鼠相比，睡眠剥夺小鼠血清中5种代谢产物减少，8种增加，而睡眠剥夺但补充了Akk菌的小鼠相比未补充的，5种代谢产物减少，4种增加，其中短链脂肪酸——乙酸盐和丁酸盐的减少得到了补救。

给睡眠剥夺的小鼠直接补充乙酸盐和丁酸盐起到了和补充Akk菌类似的效果，小鼠海马中小胶质细胞激活和突触吞噬减少，在认知功能测试中的表现也得到了改善。

总的来说，在这项研究中，研究人员证实了肠道菌群的失调介导了睡眠剥夺导致的认知障碍，增加了小胶质细胞的激活和突触吞噬，补充Akk菌或短链脂肪酸可以阻止这一过程，从而改善认知功能。

Akk菌作为第二代益生菌，已经在一些临床试验中进行了测试，Akk菌或短链脂肪酸补充剂能否成为睡眠障碍患者预防认知功能障碍的有效策略，值得在更多的研究中进行探索。

参考文献：

[1] Killgore W D S. Effects of sleep deprivation on cognition[J]. Progress in brain research, 2010, 185: 105-129.

[2] Gerhardsson A, Åkerstedt T, Axelsson J, et al. Effect of sleep deprivation on emotional working memory[J]. Journal of Sleep Research, 2019, 28(1): e12744.

[3] Weinger M B, Ancoli-Israel S. Sleep deprivation and clinical performance[J]. Jama, 2002, 287(8): 955-957.

[4] Sabia S, Fayosse A, Dumurgier J, et al. Association of sleep duration in middle and old age with incidence of dementia[J]. Nature Communications, 2021, 12(1): 2289.

[5] Li N, Tan S, Wang Y, et al. Akkermansia muciniphila supplementation prevents cognitive impairment in sleep-deprived mice by modulating microglial engulfment of synapses[J]. Gut Microbes, 2023, 15(2): 2252764.

[6] Ma W, Song J, Wang H, et al. Chronic paradoxical sleep deprivation-induced depressionlike behavior, energy metabolism and microbial changes in rats[J]. Life sciences, 2019, 225: 88-97.

[7] Gao T, Wang Z, Dong Y, et al. Role of melatonin in sleep deprivation‐induced intestinal barrier dysfunction in mice[J]. Journal of pineal research, 2019, 67(1): e12574.