研究人员揭示生命早期饥荒暴露可能通过影响成年后肠道菌群增加糖尿病风险

生命早期是指从胎儿期到出生后2周岁的窗口期（生命早期前1000天）。“健康和疾病的发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease，多哈理论）认为：人类在生命早期经历不利因素会增加成年期罹患2型糖尿病等慢性疾病的风险。虽然已经有流行病学观察结果支撑多哈理论，但其背后潜在的生物学机制尚不明确。

西湖大学郑钜圣团队与合作者在BMC Medicine上发表了题为“Early-life exposure to the Great Chinese Famine and gut microbiome disruption across adulthood for type 2 diabetes: three population-based cohort studies”的研究论文。

该研究基于团队前期构建的西湖肠道计划（Westlake Gut Project），系统解析了来自三个独立队列涵盖中国16个主要省份/直辖市人群（年龄跨度18-97岁）的万人肠道微生物组大数据，首次揭示了生命早期饥荒暴露对成年期肠道微生物组的影响，并发现饥荒暴露相关肠道细菌与2型糖尿病发病风险增加存在密切的关联。该发现为“健康和疾病的发育起源”学说提供了新的研究视角。

图1. 文章截图

肠道微生物被认为是人体另一种代谢器官，其产生的短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物直接影响宿主糖代谢及炎症反应。郑钜圣团队此前的研究发现一系列与糖尿病等代谢病相关的新型肠道细菌特征（Diabetes Care 2021）、真菌特征（Gut 2022）或者抗生素抗性基因（Advanced Science 2022）。

生命早期是肠道菌群建立的关键窗口期，生命早期不利的环境因素影响肠道菌群的定植及成熟。郑钜圣及合作团队提出：肠道菌群可能在生命早期不利因素对成年期2型糖尿病等代谢疾病的影响机制中扮演重要角色，并为理解多哈理论提供新的机制解析。

基于以上假说，本研究以饥荒暴露为切入点，旨在揭示生命早期不利因素对肠道菌群的影响，及其与2型糖尿病的关联。研究共纳入3个人群队列，样本量分别为1920人、6560人和3033人（合计11513 名志愿者，图2），其中6174名（占总数的53.6%）志愿者经历过饥荒暴露。

该研究首先探究了饥荒暴露对成年后肠道菌群多样性及整体构成的影响。在3个人群队列上，该研究一致发现：肠道菌群物种多样性与2型糖尿病发病风险显著负相关；相较于对照组，生命早期饥荒暴露人群（E1组）的肠道菌群物种多样性显著低于对照组（NE2组），其它暴露组无显著差异（图3）。

该研究通过诸多敏感性分析进一步确认了上述结果的稳健性，主要包括：矫正测序深度、矫正饮食及生活方式相关因素、排除2型糖尿病患者，平衡对照组与饥荒暴露组的年龄等。此外，研究发现，生命早期饥荒暴露组与对照组的整体肠道菌群结构存在显著差异（图4）。

图2. 各队列人群分布（A），检出肠道菌属韦恩图（B）及肠道菌群结构差异（C）

图3. 饥荒暴露、肠道菌群多样性及2型糖尿病发病风险。（A）各分组标准化后的肠道菌群多样性分布；（B）生命早期饥荒暴露与肠道菌群多样性及2型糖尿病风险的统计分析

图4. 三个队列中不同分组人群的肠道菌群构成差异