Science：新研究揭示mIDH1抑制剂激活抗肿瘤免疫反应机制

许多癌症，包括某些脑瘤、肝瘤和骨髓性白血病，都是由异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1, IDH1）突变引起的。阻断突变的IDH1（mutated IDH1, mIDH1）的药物最近已经上市，并有效地减缓了肿瘤的生长，但阻滞肿瘤生长的确切机制仍不清楚。

如今，在一项新的研究中，来自麻省总医院和布罗德研究所的研究人员对这些药物有了一个惊人的发现。他们发现，mIDH1 抑制剂会欺骗肿瘤细胞，让它们以为自己感染了病毒，从而导致免疫系统做出抗病毒反应。这种称为“病毒模仿（viral mimicry）”的机制依赖于古老病毒感染的遗迹，这些遗迹散布在基因组中，但通常不会表达蛋白。用 mIDH1 阻断剂进行治疗会发现这些遗迹，从而引发针对肿瘤细胞的免疫反应。相关研究结果发表在2024年7月12日的Science期刊上，论文标题为“Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity”。

这些发现源于论文共同通讯作者、布罗德研究所癌症项目副成员、麻省总医院癌症遗传学家Nabeel Bardeesy实验室几年前首次提出的一个观点。Bardeesy说，“我们认为，对mIDH1抑制剂生物效应的理解存在差距是该领域的一大挑战，这限制了我们最有效地使用这些药物的能力。”

在首次建立IDH1突变肝癌小鼠模型后，Bardeesy和他的同事们发现，只有免疫系统正常的小鼠才对mIDH1抑制剂有反应。为了了解其中的原因，Bardeesy实验室与论文共同通讯作者Robert Manguso以及论文共同第一作者Meng-Ju Wu、Hiroshi Kondo和Ashwin Kammula展开了合作。Manguso说，“这些发现揭示了一个完全出乎意料的、令人着迷的机制，解释了这类药物的功效。”

IDH1通常能促进称为去甲基化酶（demethylase）的酶的活性，这种酶能去除DNA上称为甲基基团的化学标签，使基因转录成RNA。但是mIDH1会产生一种叫做2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2HG）的代谢物，直接干扰去甲基化酶，从而导致肿瘤细胞主动抑制多个基因的表达。

通过阻止 2HG 的产生，mIDH1 抑制剂可恢复去甲基化酶的活性，从而导致许多基因的重新表达，包括那些编码古老病毒酶的基因，这些基因可提醒免疫系统发动抗病毒反应。

这种免疫反应依赖于一个名为 cGAS 的基因的表达，该基因能产生一种检测逆转录病毒的蛋白的一部分。在IDH1突变的细胞中，这个基因会因2HG的积累而沉默，但mIDH1抑制剂允许去甲基化酶促进cGAS的表达。

mIDH1抑制恢复免疫监视。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adl6173

cGAS 可检测逆转录病毒，并启动一系列细胞事件，最终产生干扰素和其他细胞因子，引发抗病毒免疫反应。这表明沉默cGAS通路是IDH1突变肿瘤逃避免疫检测的一种方法。

Wu说，“病毒模仿会触发免疫反应，并增强免疫细胞对癌细胞的杀伤力。这种机制可应用于具有类似代谢或表观遗传学改变的其他癌症。”

这些研究结果表明，找到利用病毒模仿效应的方法，可能利用mIDH1抑制剂更有效地治疗癌症。Bardeesy说，“阐明这种机制改变了我们将mIDH1抑制剂与其他药物相结合的思路，并提出了肿瘤产生耐药性的可能途径。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Meng-Ju Wu et al. Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl6173.