Nature Medicine：为疲惫的心脏“重启引擎”——基因疗法AB-1002能否逆转心力衰竭的宿命？

当心脏的引擎开始熄火：细胞内的“钙失衡”危机

要理解心力衰竭，我们不能只停留在器官层面，而必须深入到构成心肌的基本单元，心肌细胞(cardiomyocytes)的内部去一探究竟。心脏的每一次搏动，本质上是数以亿计的心肌细胞协同收缩与舒张的宏伟交响乐。而这场交响乐的指挥棒，正是细胞内钙离子(Ca²⁺)浓度的瞬时变化。

在每个心肌细胞内，有一个巨大的“钙仓库”，叫做肌浆网(sarcoplasmic reticulum)。当收缩指令传来，仓库大门打开，钙离子涌入细胞质，与肌钙蛋白结合，触发肌肉纤维的滑动，完成一次有力的收缩。随后，为了让心肌放松并为下一次搏动做准备，这些钙离子必须被迅速地“泵”回仓库。这个关键的“回泵”工作，由一个名为 SERCA2a (sarcoplasmic-endoplasmic reticulum calcium ATPase) 的钙泵负责。

在健康的心脏中，SERCA2a 钙泵高效运转，确保钙的循环畅通无阻，心脏的收缩与舒张张弛有度。然而，在心力衰竭患者的心肌细胞中，这个系统出现了严重的故障。研究发现，SERCA2a 的活性显著下降，导致钙离子无法被及时回收。这会带来两个灾难性的后果：第一，细胞质中残留的钙离子使得心肌无法充分舒张，心脏变得僵硬；第二，仓库内的钙储备不足，导致下一次收缩时释放的钙离子减少，收缩变得无力。心脏就这样陷入了“收缩无力，舒张不全”的恶性循环，逐渐走向衰竭。

那么，是谁给高效的 SERCA2a 钙泵踩下了“刹车”呢？

罪魁祸首之一是一个叫做 磷酸受纳蛋白 (Phospholamban, PLN) 的小分子。当 PLN 处于去磷酸化状态时，它会像一个“抑制器”一样，紧紧地结合在 SERCA2a 上，大大降低其泵钙效率。相反，当 PLN 被磷酸化后，它就会松开对 SERCA2a 的束缚，使其恢复活性。这是一个巧妙的调控开关。

在心力衰竭的病理状态下，一个关键的上游调控蛋白，蛋白磷酸酶1 (Protein Phosphatase 1, PP1) 的活性异常增高。PP1 的工作就是摘掉各种蛋白上的磷酸基团。过度活跃的 PP1 会疯狂地给 PLN“去磷酸化”，导致大量的 PLN 处于抑制状态，从而死死地“刹住”了 SERCA2a。

至此，一条清晰的病理通路浮出水面：PP1 活性增高 → PLN 去磷酸化水平增加 → SERCA2a 活性被抑制 → 细胞内钙失衡 → 心肌收缩与舒张功能障碍 → 心力衰竭。

传统的治疗思路是，既然 SERCA2a 不够用，那我们就想办法增加它的数量。此前的基因疗法（如CUPID试验）正是尝试将编码 SERCA2a 的基因导入心肌细胞。然而，尽管在早期试验中看到了一些希望，最终的大规模临床试验却以失败告终。这让研究人员开始反思：直接“增加工人”或许不是最优解，移除那个“捣乱的监工”会不会更有效？

于是，一种更为巧妙的策略应运而生：我们不去直接干预 SERCA2a，而是去抑制那个过度活跃的 PP1。自然界中，细胞内本身就存在一种 PP1 的天然抑制剂，名为 抑制剂-1 (Inhibitor-1, I-1)。AB-1002 疗法的核心思想，正是利用基因工程手段，向心肌细胞递送一个持续活跃版本的 I-1 基因 (I-1c)。理论上，只要 I-1c 能源源不断地产生，就能有效抑制 PP1 的活性，从而解放被束缚的 PLN，最终“释放”SERCA2a 的潜能，恢复细胞的钙稳态。

这个策略就像是，与其给一辆刹车被卡住的汽车换一个更大的引擎，不如直接去修理那个卡住的刹车踏板。这，就是 AB-1002 试图讲述的全新故事。

基因疗法：一把修复细胞的“分子手术刀”

理论已经就位，但如何将这枚“分子解药”(I-1c基因) 精准地送入数亿个心肌细胞，并让它稳定地工作呢？这就要依靠现代基因疗法的核心技术——病毒载体。

研究人员选择了腺相关病毒 (Adeno-associated virus, AAV) 作为“快递员”。有人可能会对“病毒”二字感到紧张，但请放心，AAV 是一种经过改造的、无法自我复制的“安全病毒”。它在自然界广泛存在，对人类不致病，其最大的优点在于能够高效地感染非分裂细胞（如心肌细胞），并将携带的基因“卸载”到细胞内，让其长期表达，而不会整合进宿主的基因组中，从而避免了潜在的致癌风险。

然而，并非所有 AAV 都能胜任这份工作。不同的 AAV 血清型（可以理解为不同型号的“快递车”）对不同组织的亲和力（即“派送地址识别能力”）千差万别。为了确保药物能直达心脏，而非在肝脏等其他器官“迷路”，研究人员使用了一种经过特殊设计的嵌合型 AAV 载体——AAV2i8。这种载体的“外壳”(衣壳) 经过基因工程改造，使其对心肌细胞具有极高的靶向性，同时显著降低了对肝脏的亲和力。这确保了治疗的精准性和安全性。

运送方式也同样讲究。传统的静脉注射方式，药物会随着血液流遍全身，不仅浪费严重，还可能引发不必要的全身性免疫反应。因此，该研究采用了一种更为直接的方式：冠状动脉内前向输注 (antegrade coronary artery infusion)。通过一根细长的导管，将载有 AB-1002 的液体直接注入为心脏供血的冠状动脉中。这就像是直接将包裹送到收件人的家门口，最大限度地保证了药物在心脏局部的浓度和效率。

这把由 AAV2i8 载体和 I-1c 基因共同铸就的“分子手术刀”，就这样被递送到了战场的最前线。它能否在真实的人体环境中，安全、有效地完成修复任务呢？这正是这项首次人体 1期临床试验需要回答的核心问题。

黎明前的试探：AB-1002的首次人体之旅

作为一项1期临床试验，其首要目标永远是 安全性 (safety) 和 可行性 (feasibility)。疗效固然重要，但只是次要的探索性目标。只有在确保对人体无害的前提下，我们才能谈论它是否有效。

这项研究招募了11名患有非缺血性心肌病、心功能处于纽约心脏协会 (NYHA) III级、且左心室射血分数 (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) 在 15-35% 之间的严重心力衰竭患者。NYHA III级意味着患者的日常活动受到明显限制，轻微活动即可引发疲劳、心悸或呼吸困难。LVEF 是衡量心脏泵血功能的金标准，正常值通常在50%以上，而这些患者的心脏泵血效率已不足正常人的一半，预后极差。

11名患者被分为两个队列 (cohorts)：

队列1 (Cohort 1)：6名患者，接受了较低剂量 (3.25 × 10¹³ 病毒基因组) 的 AB-1002 治疗。

队列2 (Cohort 2)：5名患者，接受了较高剂量 (1.08 × 10¹⁴ 病毒基因组) 的治疗。

研究人员对这些勇敢的受试者进行了为期12个月的密切观察，记录了所有不良事件，并定期评估他们的心脏功能、运动能力和生活质量。这是一场在未知水域中的谨慎航行，每一步都走得小心翼翼。

从患者的基线特征来看，两个队列之间存在一些差异。队列1的患者年龄偏大（中位年龄73.5岁），但他们的基线LVEF相对较高（平均30.5%）。相比之下，队列2的患者更年轻（中位年龄57岁），但他们的心脏功能更差，基线LVEF平均只有24.5%。这些基线上的差异，也为我们后续解读疗效数据时埋下了伏笔，提醒我们要用审慎的眼光看待队列间的比较。

安全第一：基因疗法必须跨越的“高栏”

在为期12个月的研究期间，安全性数据给出了一个令人欣慰的初步答案：AB-1002 的单次冠脉输注总体上耐受性良好。

最关键的一点是，没有任何不良事件或严重不良事件被研究者归因于 AB-1002 治疗本身或其给药过程。在总共报告的83起治疗期间出现的不良事件 (TEAEs) 中，绝大多数（约81%）是轻度或中度的，并且是自限性的，没有留下后遗症。

当然，试验并非一帆风顺。研究期间，队列2中有一名患者不幸去世。这是一个非常严重的不良事件，必须被严格审视。经过调查，研究者认为该患者的死亡可能与药物滥用和不遵从其他合并用药有关，与 AB-1002 治疗没有关联。此外，在整个12个月的随访期内，没有出现其他死亡事件。

一个值得关注的现象是，在接受高剂量治疗的队列2中，5名患者中有4名在治疗后的4到12周之间，出现了短暂、轻微、无症状的肝酶（谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST）升高。这种升高从未超过正常上限的两倍，并且能够自行恢复正常。这提示了治疗可能存在一种剂量依赖性的肝脏反应。研究人员推测，这可能与机体对 AAV 载体外壳的免疫反应有关。事实上，后续的免疫学检测也发现，肝酶升高的时间点与体内 T 细胞对 AAV 衣壳产生反应的时间点存在一定关联。

正是出于对这种潜在免疫反应的谨慎考量，研究团队最终决定，不再继续招募患者进入原计划中一个更高剂量的队列。他们认为，在低剂量和高剂量组观察到相似的疗效趋势后，优先选择安全性更好的剂量区间是更为明智的决策。这一决定体现了临床研究中“安全至上”的核心原则。

总体而言，AB-1002 成功地跨越了1期临床试验中最关键的“安全高栏”。它没有引发预设的剂量限制性毒性，如心肌炎、严重的中性粒细胞减少或心包填塞等。这个结果为后续更大规模的临床试验铺平了道路。

微光乍现：心脏功能改善的初步证据

在确认了基本的安全性后，我们终于可以将目光投向那些激动人心的疗效数据。尽管样本量很小，且没有安慰剂对照组，但这些初步的信号仍然为我们描绘了一幅充满希望的图景。

心脏泵血功能 (LVEF) 的显著改善

这是最核心、也是最令人振奋的发现。在两个队列中，接受治疗的患者心脏泵血功能都得到了改善。

在 队列1 中，基线平均 LVEF 为30.5%，到了12个月时，这一数值上升到了 42.2%，平均提升了近12个百分点。

在 队列2 中，尽管基线水平更差（平均24.5%），但在12个月后也提升到了 36.7%，同样实现了超过12个百分点的平均增长。

更具说服力的是，在所有完成了12个月随访并且拥有基线数据的患者中（队列1有5名，队列2有3名），所有人的 LVEF 都实现了至少5%的提升。在心力衰竭领域，LVEF 5%的提升被认为具有重要的临床意义，与患者的远期生存率和住院风险降低密切相关。这种普遍且幅度可观的改善，强烈暗示了 AB-1002 可能正在从根本上修复心肌的泵血能力。

临床症状与功能分级的改善

对于患者而言，数据上的改善最终要转化为实实在在的感受。NYHA 心功能分级正是衡量患者日常活动能力的指标。在 队列1 中，治疗效果尤为明显。在治疗6个月时，6名患者中有5名已经从基线的III级改善为I级或II级，这意味着他们的生活质量得到了巨大改观，从严重受限变为了轻度受限甚至接近正常。并且这种改善在12个月时依然得以维持。在 队列2 的幸存患者中，也有两名患者的心功能分级得到了改善。

运动能力的提升，一个复杂的故事

运动能力是评估心衰患者整体健康状况的另一重要指标。研究人员通过6分钟步行测试 (6-minute walk test, 6MWT) 和峰值耗氧量 (peak oxygen consumption, pVO₂) 进行了评估。

在 6MWT 方面，队列1的患者表现出色。他们的平均步行距离从基线的约298米，在12个月后增加到了约376米，增长了36.2%。这是一个非常显著的进步，意味着他们的耐力得到了实质性提升。然而，在队列2中，步行距离没有明显变化。

pVO₂ 的结果则更加复杂。队列1的患者在12个月后平均pVO₂有18.8%的提升，与6MWT的结果一致。但出乎意料的是，队列2的患者pVO₂反而下降了8.7%。

为什么在运动能力的指标上，两个队列会呈现出不同的趋势？研究人员谨慎地指出，这可能并非源于药物本身在高剂量下效果更差。更有可能的原因是，队列2的患者基线运动能力本身就比队列1好得多（基线pVO₂平均为19.0 ml/kg/min，而队列1仅为11.7 ml/kg/min）。这种“天花板效应”或“向均数回归”的统计学现象，在小样本研究中很常见。也就是说，本身状态较差的患者（队列1）进步空间更大，而本身状态相对较好的患者（队列2）则可能出现波动。此外，两个队列在年龄、基线LVEF等方面的差异，也可能影响了最终的结果。这提醒我们，在解读早期临床数据时，必须充分考虑各种混杂因素，避免草率下结论。

生活质量的改善

通过两种专业的生活质量问卷（MLHFQ和KCCQ），研究显示两个队列的患者在治疗后都报告了生活质量的稳定或改善。尤其是在基线生活质量更差的队列2中，KCCQ总分从基线的39.8分（差）提升至12个月的59.6分（中等），改善尤为明显。这表明，治疗带来的不仅是心脏功能的“硬指标”提升，也为患者带来了切实的幸福感。

深入细胞：疗效背后的生物学回响

临床上的改善固然可喜，但我们更想知道，AB-1002 在细胞和分子水平上是否真的如我们所预期的那样工作了？研究人员通过一系列的生物标志物检测和组织分析，试图回答这个问题。

一个戏剧性的证据来自于队列2中的一名患者。他在接受AB-1002治疗13个月后，因病情需要植入了左心室辅助装置 (LVAD)，也就是“人工心脏”。这个手术为研究人员提供了一个千载难逢的机会，获取一块经过基因治疗的人类心肌组织样本。

分析结果令人振奋：

1. 基因成功递送：通过分子检测，研究人员在这位患者的心肌组织中检测到了大量的 AB-1002 病毒基因组。这直接证明了 AAV2i8 载体通过冠脉输注，确实成功地将 I-1c 基因“快递”到了心肌细胞内部。

2. 靶点机制被激活：更关键的是，研究人员检测了心肌组织中 PLN 的磷酸化水平。结果显示，这位患者心肌中 PLN 的磷酸化水平与健康对照组的心脏样本相当。这说明，被递送进去的 I-1c 基因确实表达出了有活性的蛋白，成功抑制了 PP1，从而让 PLN 恢复了正常的磷酸化状态，解除了对 SERCA2a 的抑制。

这是 AB-1002 作用机制在人体内的第一个，也是最直接的“实锤”证据。它将临床观察到的 LVEF 提升与分子水平上的机制改变完美地连接了起来，形成了一个完整的证据链。

此外，免疫反应的监测也提供了宝贵信息。几乎所有患者在接受治疗后，体内都产生了针对 AAV 衣壳的中和抗体，并且T细胞也表现出了一定的反应。这再次印证了之前关于肝酶升高的推测，即其可能是一种剂量依赖性的、由T细胞介导的对病毒载体的免疫清除反应。理解并学会如何管理这种免疫反应，将是未来基因疗法走向成熟的关键一步。

站在历史的肩膀上：这次，基因疗法能走多远？

心力衰竭的基因疗法之路并非坦途。前面提到的针对 SERCA2a 的 CUPID 试验的最终失败，曾给该领域蒙上了一层阴影。那么，AB-1002 的初步成功，是否意味着我们找到了正确的方向？

与直接“补充”SERCA2a 相比，通过抑制 PP1 来“激活”内源性的 SERCA2a，可能是一种更高效、更符合生理调控逻辑的策略。PP1 作为细胞内的一个核心信号节点，它的功能远不止调节 PLN。抑制 PP1 还可能带来抑制细胞凋亡、减少心肌纤维化等额外的好处，这些都有待进一步的研究来证实。

当然，我们必须清醒地认识到，这只是一项小规模、开放标签的1期试验。它的结果虽然鼓舞人心，但绝非最终定论。小样本量带来的偶然性、队列间的基线差异、以及缺乏安慰剂对照所无法排除的“安慰剂效应”和疾病自然病程的波动，都是这项研究的局限性。

但无论如何，AB-1002 的首次人体试验证明了其良好的安全性，并展现了极具潜力的疗效信号，尤其是其在改善心脏结构和功能方面的强大潜力。它不仅为心力衰竭患者带来新的希望，也为整个心脏基因治疗领域注入了强心剂。

这项研究的成功，已经催生了一项更大规模的2期临床试验——GenePHIT (NCT05598333) 的启动。这项试验计划招募多达150名患者，并设立安慰剂对照组，将使用本次1期试验中验证的低剂量和一个中等剂量进行探索。届时，我们将能获得更可靠、更全面的数据，来最终评判 AB-1002 是否能成为心力衰竭治疗武器库中的常规一员。

科学的进步，正是在这样一次次谨慎的试探、失败的反思与勇敢的再出发中，螺旋式上升的。AB-1002 的故事才刚刚开始，它能否真正为那千千万万颗疲惫的心脏“重启引擎”，逆转宿命，我们满怀希望，拭目以待。