Science子刊：发现癌症免疫疗法的一种潜在新靶标

2022年3月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院和阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员发现肿瘤可以利用一种叫做ART1的酶来阻止抗肿瘤免疫细胞，从而使这种酶成为增强免疫力的癌症治疗的一种有希望的新靶标。他们发现了强有力的证据表明ART1在肿瘤细胞上表达时，可以改变抗肿瘤免疫细胞表面上的受体，从而引发这些免疫细胞的死亡。在癌症的动物模型中，阻断ART1会增加肿瘤内抗肿瘤免疫细胞的存在，并减缓或停止肿瘤生长。相关研究结果发表在2022年3月16日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immune resistance in non–small cell lung cancer”。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院心胸外科生物化学教授Timothy McGraw博士说，“这些发现应该使我们能够为增强抗肿瘤免疫反应的医药工具箱添砖加瓦，以使癌症患者受益。”

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院放射肿瘤学教授Sandra Demaria博士说，“我们在这项研究中的主要关键点是肺癌，但有证据表明这种免疫逃避机制也在其他类型的癌症中起作用。”

论文共同通讯作者、阿尔伯特-爱因斯坦医学院心血管与胸外科教授Brendon Stiles博士说，“这是一个很好的例子，说明转化科学应该如何运作。我们首先发现ART1在肺癌患者的肿瘤中表达。在实验室里，我们发现ART1有助于阻止抗肿瘤免疫反应，特别是通过诱导抗肿瘤T细胞的死亡。我们随后开发了一种阻断了ART1功能的治疗性抗体，使免疫系统能够对抗这种癌症，并最终延长了肿瘤模型的存活时间。我们希望能很快把这种抗体拿回去治疗我们的癌症患者。”

ART1(绿色)在肺癌患者肿瘤组织中的表达，图片来自Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abe8195。

哺乳动物免疫系统有多种安全机制，以防止免疫活动变得过度和损害组织。近几十年来，科学家们已经认识到，肿瘤经常劫持这些安全机制---也称为免疫检查点（immune checkpoint）---来击败天然的抗肿瘤免疫反应。

这种认识反过来导致了“免疫检查点抑制剂”疗法的开发，这类疗法阻断了这些安全机制以提高抗肿瘤免疫力。这类疗法如今是几种癌症类型的标准护理的一部分，并有助于解释了一些令人震惊的治愈方法。然而，很大一部分癌症对这类疗法没有反应，这提示着这些癌症可能利用了其他迄今尚未被发现的免疫检查点系统。

ART1似乎是这样的一种免疫检查点利用系统的一部分。这些作者发现，在最常见的非小细胞肺癌（NSCLC）类型中，它的基因表达水平明显高于非癌性肺细胞。同样，在小鼠中，ART1过度表达的NSCLC肿瘤迅速生长，而阻断ART1则减少了肿瘤生长。然而，这种对肿瘤的影响仅出现在具有完整免疫系统的小鼠身上，这提示着阻断ART1是通过激活抗肿瘤免疫力来发挥作用的。

在患有NSCLC和黑色素瘤的小鼠身上进行的进一步实验证实减少ART1导致肿瘤内存在更多的CD8 T细胞，而CD8 T细胞是免疫系统对抗癌症的最有力武器。

这些实验还提供了强有力的证据，表明ART1与CD8 T细胞表面上一种名为P2RX7R的受体相互作用，并激活导致CD8 T细胞死亡的信号通路。因此，P2RX7R受体似乎是一种重要的分子开关，癌症利用它来关闭抗癌免疫力。

这些作者随后用他们开发的一种人源化治疗性抗体阻断了ART1，并证实它减缓了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期。Stiles博士如今正在进一步开发这种抗ART1抗体，作为一种潜在的免疫增强癌症治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Erik Wennerberg et al. Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immune resistance in non–small cell lung cancer. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abe8195.