精准击杀多种癌症，“合成致死”新疗法来了！已进入临床阶段
来源：学术经纬 2025-05-01 14:13
研究表明，TNG462对于MTAP缺失的癌症表现出强大的治疗潜力。
编者按：两个基因缺陷协同导致细胞死亡的“合成致死”现象，已经成为癌症治疗的新兴策略。在两项发表于Journal of Medicinal Chemistry的近期研究中，Tango Therapeutics的研究团队报告了一种全新的PRMT5抑制剂——TNG462，并且描述了此类抑制剂的设计机制。
TNG462的设计源自对上一代分子的改造，论文指出，TNG462的效力、选择性更强，分子的DMPK（吸收、分布、代谢、排泄）特性也得到改善。根据论文介绍，药明康德为相关研究的化合物合成、多项体外分析提供了赋能支持。目前，TNG462治疗MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中枢神经系统肿瘤的I/II 期临床试验正在进行。
1922年，哥伦比亚大学的生物学家Calvin Bridges博士在观察果蝇时，注意到一个有趣的现象：两个基因同时突变失活，会导致果蝇死亡；但是如果只含有其中一个基因缺陷，果蝇的生存却不受影响。这种基因协同导致细胞死亡的现象，在此后被称作合成致死（synthetic lethality）。
如今，合成致死已经成为癌症治疗的新兴热门方向。2014年，首款PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）获批上市，用于治疗BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌，“合成致死”的概念终于走向了现实。
此后，又有多个基于合成致死机制的靶点问世，PRMT5就是其中的一支“潜力股”。
PRMT5的全称是蛋白质精氨酸甲基转移酶5。作为一种参与调控基因表达、RNA剪接、细胞周期等过程的甲基转移酶，PRMT5在多种癌症中过度表达，促进肿瘤生长。而与PRMT5协同作用的“合成致死搭档”，则是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）。
MTAP基因缺失是一类常见的癌症突变，大约10%~15%的人类癌症中都有这一突变。MTAP缺失时，细胞内的反应底物甲硫腺苷（MTA）不断积累，它们与PRMT5结合形成PRMT5/MTA复合物，抑制PRMT5的活性。因此，如果能设计一种只在PRMT5-MTA复合物存在时发挥作用的抑制剂，就可以选择性杀死MTAP缺失的癌细胞，同时避免对正常细胞的损伤。
在最新研究中，Tango Therapeutics的研究团队正是基于这一机制开展了药物分子设计。这项研究的起点，是该团队在2024年报告的一种基于MTA协同机制的PRMT5抑制剂。为了进一步提高这款PRMT5抑制剂的体内疗效，研究团队在该初始分子基础上进行优化设计，试图大幅提高活力效力、增加选择性并且延长体内半衰期。
研究团队首先观测了初始分子与PRMT5结合的晶体结构中，从中发现了3个可以重点优化的区域。如下图的A、B、C区域所示，分别是位于MTA结合位点附近的氨基吡啶、靠近哌啶环4号位的疏水小口袋，以及苯并噻唑环附近的极性残基。
▲研究团队发现了3个可重点优化的结构区域（图片来源：参考资料[1]）
接下来，作者依次对3个区域进行了大量优化设计以及化合物筛选。最终，在C区域的一项优化方案——使用N-甲基哌啶环进行取代得到的化合物51，在所有化合物中表现出了最强的效力以及良好的稳定性。而在化合物51基础上微调得到的TNG462，其效力得到进一步的提升，同时还具备高度选择性和良好的稳定性。
在体外实验中，TNG462的选择性达到了初始分子的45倍。而在犬类和食蟹猴模型实验中，研究团队评估了TNG462的药代动力学特征，其表现出中等清除率和生物利用度，并且预测的人体半衰期超过24小时，支持每日一次给药。在小细胞肺癌的异种移植模型中，TNG462表现出了强大的抗肿瘤活性，在不同给药模式下的肿瘤生长抑制率达96%，超过60%的肿瘤消退。最后，研究团队介绍了TNG462的合成路线与工艺优化。
基于上述优势，TNG462对于MTAP缺失的癌症表现出强大的治疗潜力。目前，TNG462治疗MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中枢神经系统肿瘤的I/II 期临床试验正在进行。此外，根据Tango Therapeutics官网介绍，TNG462分别与RASi、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和SOC化疗联合使用，以及单独治疗胶质母细胞瘤的临床前试验已经完成，计划于2025年进行患者招聘。
值得一提的是，在不久前的另一篇Journal of Medicinal Chemistry论文中，该团队介绍了通过基于结构的设计工作，将S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）协同的PRMT5抑制剂改造为MTA协同PRMT5抑制剂的策略。MTA与SAM竞争性结合PRMT5，但相对于PRMT5-SAM复合物，PRMT5-MTA复合物的选择性抑制可导致对MTAP缺失癌细胞的选择性杀伤。这项研究也为TNG462等新型MTA协同PRMT5抑制剂的发现奠定了基础。
参考资料：
[1] Cottrell et al., Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor to Target Cancers with MTAP Deletion. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03067
[2] Cottrell et al., MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors: Mechanism Switching Through Structure-Based Design. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01998
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