Nat Commun：特殊的棕榈酰化作用或有望作为开发抗癌药物的新型靶点

外周膜蛋白能短暂地与细胞膜结合，这是其履行其生物学功能的必要步骤，要想做到这一点，能够催化其脂质修饰的特定酶类就会发挥作用，这一过程称之为棕榈酰化(palmitoylation)，其中一些蛋白质能够发生突变并变得具有致癌特性，比如RAS蛋白，其大约是诱发三分之一癌症的主要原因。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Local and substrate-specific S-palmitoylation determines subcellular localization of Gαo”的研究报告中，来自日内瓦大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型工具来能在活细胞中可视化这一过程。

研究者表示，相比他们之前的观点，棕榈酰化作用不仅发生在高尔基体中，其还发生在蛋白质必须发挥作用的位点，比如质膜中等，这一研究发现或许为科学家们开发新型药物策略来精准化靶向作用致癌蛋白的膜结合特性以及活性提供了新的线索和思路。

棕榈酰化过程是将脂肪酸引入到特定蛋白质中使其能与细胞膜结合的过程，这一机制是由精确的规则所控制，这主要依赖于每种类型蛋白质的序列以及特定酶类的存在，直到现在，科学界都认为，外周膜蛋白的棕榈酰化只能在细胞中的一个位点发生，即高尔基体中。

研究者Gonzalo Solis解释道，的确，这些蛋白质是在细胞质中产生的，随后会移动到高尔基体细胞器中，在那里其会被修饰并被运输到其能发挥作用的地方。尽管如此，研究者假设存在局部棕榈酰化的可能性，即不通过高尔基体来介导，如果这是真的的话，其或许就为这种机制的干预开辟了全新的可能性。

图片来源：Gonzalo Solis/UNIGE

为了测试这种假设，研究人员重点对名为Gαo的蛋白质进行了研究，该蛋白正常情况下位于质膜和高尔基体中。他们所使用的方法是全新的，即将棕榈酰化酶类引入到细胞中一个完全不同的区域—核膜中，Gαo在核膜上能被招募，从而能帮助确定它们棕榈酰化的特定酶类。因此，研究者证实，这一过程可以再蛋白质需要的地方发生。与通常的生化方法相反，研究人员所开发的名为SwissKASH的工具也是首个保持细胞活力的工具，其能帮助动态地观察这一过程，直到现在，除了破坏细胞外似乎没有其它选择，研究者的方法还能帮助确定哪种蛋白质与哪种酶类能发生局部反应，如果他们想控制这种机制用作治疗目的的话，这一点就显得尤为重要了。

一些外周膜蛋白，尤其是Gα亚基蛋白和RAS蛋白易于发生突变从而获得一种侵袭性的致癌潜能，这种致癌能力依赖于其结合质膜的能力，棕榈酰化作用或许在健康细胞转化为癌变细胞过程中扮演着关键角色。

研究者Gonzalo Solis指出，抑制诱导棕榈酰化的酶类并预防致癌蛋白结合质膜或许能“化解”其致病性，我们可以想象在不导致整个系统失衡的情况下阻断这一特定反应，如今科学家们的目标就是让这种方法自动化来研究整个系列的医药产品对选定的致癌蛋白的乙酰化作用的影响，从而测试其对整个细胞的毒性作用。

综上，本文研究结果表明，研究人员揭示了一种能指挥蛋白质定位的机制，并未开发创新性药物奠定了一定的基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Solis, G.P., Kazemzadeh, A., Abrami, L. et al. Local and substrate-specific S-palmitoylation determines subcellular localization of Gαo. Nat Commun 13, 2072 (2022). doi：10.1038/s41467-022-29685-8