STTT：Sirtuin-3(SIRT3)小分子激活剂2-APQC通过调节线粒体稳态减轻心肌肥大和纤维化

心力衰竭(HF)是一种以心脏结构和功能异常为特征的复杂临床综合征，以心肌纤维化、心肌肥厚或其他心血管疾病为特征。心肌肥厚是对心功能障碍或损伤的一种病理性代偿反应，与慢性心力衰竭密切相关。

此外，心肌肥厚在病理性心脏重塑的进展中起着重要作用，可表现为异常的心肌纤维化。事实上，心功能不全往往伴有线粒体氧化代谢和能量代谢的异常。因此，通过调节线粒体代谢相关蛋白和酶来改善心脏代谢紊乱是一种很有前途的治疗策略。

值得注意的是，Sirtuin 3(SIRT3)是线粒体中一种重要的组蛋白去乙酰化酶，与线粒体动力学、ROS产生和氧化还原动态平衡密切相关。新出现的研究表明，SIRT3可以保护心肌细胞免受肥大的影响，减轻心肌纤维化，改善心力衰竭。

SIRT3可通过去乙酰化糖原合成酶激酶3β，抑制转化生长因子-β/Smad3介导的纤维化相关蛋白的表达，改善心肌纤维化和心功能。SIRT3还可以通过信号转导和转录激活因子3-NFATc2信号通路抑制肌纤维细胞的分化，从而预防心肌纤维化。

此外，作为一个重要的表观遗传学靶点，SIRT3参与了翻译后蛋白修饰和线粒体蛋白的脱乙酰化，从而调节心血管疾病。SIRT3可以通过去乙酰化叉头盒O_3(FOXO_3)激活锰超氧化物歧化酶2(MnSOD_2)和过氧化氢酶来抑制ROS的产生。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01816-1

近日，来自四川大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“2-APQC, a small-molecule activator of Sirtuin-3 (SIRT3), alleviates myocardial hypertrophy and fibrosis by regulating mitochondrial homeostasis”的文章，该研究揭示了Sirtuin-3(SIRT3)小分子激活剂2-APQC通过调节线粒体稳态减轻心肌肥大和纤维化。

SIRT3(sirtuin 3，SIRT3)是一种保守的依赖于NAD+(NAD+)的脱乙酰酶，位于线粒体中，可能调节氧化应激、分解代谢和ATP的产生。最近越来越多的证据表明，SIRT3通过其去乙酰化修饰在心脏纤维化、心肌纤维化甚至心力衰竭中发挥关键作用。因此，迫切需要发现SIRT3激活剂并阐明其在心力衰竭中的潜在机制。

在本研究中，研究者通过基于结构的药物设计策略，确定了一种新的SIRT3小分子激活剂(命名为2-APQC)。2-APQC可减轻异丙肾上腺素(ISO)诱导的大鼠心肌肥厚和心肌纤维化。重要的是，在SIRT3基因敲除的小鼠中，2-APQC不能缓解HF，这表明2-APQC的保护作用依赖于SIRT3。

基于结构的SIRT3小分子激活剂的筛选及鉴定2-APQC激活H9c2细胞SIRT3脱乙酰基酶活性

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01816-1

从机制上讲，2-APQC可以抑制哺乳动物靶标雷帕霉素-p70核糖体蛋白S6激酶(P70S6K)、c-jun氨基末端激酶(JNK)和转化生长因子-β(转化生长因子-β)/小母体对抗Smad3(Smad3)途径，从而改善异丙肾上腺素诱导的心肌肥大和心肌纤维化。

基于RNA序列分析，我们证明了SIRT3-吡咯烷-5-羧酸还原酶1(PYCR1)轴与HF紧密相关。通过激活PYCR1，2-APQC可以促进线粒体的Pro代谢，抑制ROS-p38丝裂原激活的蛋白激酶(P38MAPK)通路，从而对ISO诱导的线粒体氧化损伤具有保护作用。

此外，2-APQC激活SIRT3可促进AMPK-Parkin轴抑制ISO诱导的细胞坏死。综上所述，本研究的结果表明，2-APQC是一种靶向的SIRT3激活剂，通过调节线粒体的稳态来减轻心肌肥厚和纤维化，这可能为开发未来HF治疗的候选药物提供新的线索。

机制总结图

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综上所述，本研究通过结构筛选发现了一种新的靶向SIRT3激活剂2APQC，并验证了2-APQC在体内外改善心力衰竭方面的显著效果。在心力衰竭模型和SIRT3基因敲除小鼠模型中，2-APQC通过激活SIRT3调节AKT-mTOR和转化生长因子β-Smad3信号通路，从而抑制心肌肥厚，减轻心肌纤维化。

此外，2-APQC通过激活SIRT3，然后上调PYCR1，增加Pro含量，抑制线粒体氧化应激，从而保护心肌细胞免受ISO诱导的线粒体损伤，从而通过抑制P38MAPK-Ca~(2+)途径和激活AMPK-Parkin轴抑制坏死来改善心功能。如上所述，这些发现表明，2-APQC是一种靶向的SIRT3激活剂，是一种有前景的候选药物，通过调节线粒体的稳态来减轻心肌肥厚和纤维化，为未来的HF治疗提供依据。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Fu Peng et al. 2-APQC, a small-molecule activator of Sirtuin-3 (SIRT3), alleviates myocardial hypertrophy and fibrosis by regulating mitochondrial homeostasis. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 15;9(1):133. doi: 10.1038/s41392-024-01816-1.