STTT：王福俤团队等揭示铁死亡和焦亡与心力衰竭的神秘关联

浙江大学王福俤、傅国胜、闵军霞团队合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Characterization of ferroptosis-triggered pyroptotic signaling in heart failure 的研究论文。

该研究发现，在压力超负荷引起的心力衰竭（HF）中，磷脂酰乙醇胺（PE）的产生和ACSL4表达均显著增加。在小鼠心肌细胞中特异性过表达Acsl4会通过铁死亡加剧主动脉弓缩窄（TAC）诱导的心肌肥厚，而通过药物阻断和基因敲除Acsl4则可减轻TAC诱导的心肌肥厚。在机制方面，该研究发现ACSL4依赖的铁死亡驱动驱动细胞焦亡的激活，以响应心脏血液动力学压力。

这些发现提供了令人信服的证据，表明靶向ACSL4 -铁死亡-焦亡信号级联可能为预防心力衰竭提供有前景的治疗策略

压力超负荷引起的心肌肥厚是心力衰竭（HF）的常见原因，越来越多的证据表明，过量的氧化脂质会对心肌细胞产生不利影响。然而，在此病理过程中，心肌细胞脂毒性的关键调节因子尚不清楚。

在心脏中，代谢可塑性对于维持高负荷和可变负荷至关重要，在血液动力学压力下，心脏的能量利用方式可能会发生改变。有氧健康的心脏更倾向于将游离脂肪酸作为其主要能量来源。外源性脂肪酸被心肌细胞摄取的过程由特异性转运体介导（包括CD36、脂肪酸结合蛋白和脂肪酸转运蛋白），然后在线粒体中被消耗以产生ATP。脂肪酸氧化是高效能量产生的必要步骤。

在正常心脏中，脂肪酸氧化首先利用脂肪酰辅酶A生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。乙酰辅酶A进一步进入三羧酸循环，产生NADH和FADH2，然后将它们转移到电子传递链中，以产生ATP为心脏提供能量支持。在高级别心力衰竭中，脂肪酸氧化减少，同时葡萄糖的利用增加。值得注意的是，虽然脂肪酸氧化减少了，但脂肪酸的摄取并没有减少。在心力衰竭的更晚期阶段，血浆中的脂肪酸水平升高，从而增加了它们向心肌细胞的输送。这个过程会导致心肌中积累有毒的脂质中间体，这可能作为一种信号最终影响心脏功能。因此，针对这些代谢中间体和氧化应激可能有助于减缓心力衰竭的发展。

酰基辅酶A合成酶长链（ACSL）家族蛋白质是脂肪酸和磷脂酰乙醇胺（PE）生物合成的关键酶类，对于脂肪酸代谢和磷脂酰类的重构至关重要。ACSL是参与脂肪酸氧化的关键酶，可将脂肪酸酯化生成脂肪酰辅酶A。ACSL家族包含5个成员（ACSL1、ACSL3到ACSL6），每个成员都有特定的底物偏好、酶动力学和响应特性。

ACSL1是ACSL家族中被研究的最为深入的酶。它在高度氧化的组织中表达，例如心脏、棕色脂肪组织和骨骼肌。心脏ACSL1敲除小鼠的脂肪酸氧化功能受损，并出现心肌肥厚症状。然而，对转基因Acsl1过表达小鼠的研究结果并不一致。

最近有研究表明，ACSL4通过改变细胞脂质组成来控制细胞对铁死亡的敏感性。ACSL4也是铁死亡执行过程中不可或缺的成分，失去Acsl4会降低细胞膜中长链多不饱和脂肪酸的富集，因此会减少脂质过氧化的底物，从而表现出对铁死亡的抵抗。尽管ACSL家族在脂肪酸代谢和铁死亡方面的研究已经很深入了，但ACSL家族成员在心脏健康和疾病中的作用仍存在矛盾，因此需要进一步研究。

研究团队使用脂质组学分析和RNA测序技术，发现在主动脉弓缩窄（TAC）诱导的心力衰竭小鼠中，磷脂酰乙醇胺（PE）和Acsl4的表达显著高于假手术小鼠。

此外，研究团队还发现，在心肌细胞中过表达Acsl4会通过铁死亡加剧压力超负荷诱导的心脏功能障碍。值得注意的是，在小鼠体内，通过药物抑制和基因敲除两种方式降低Acsl4的表达，均可显著减少左心室腔的体积，并改善心脏功能。在体外培养的新生大鼠心室肌细胞中沉默Acsl4表达足以抑制肥厚刺激诱导的细胞生长。

在机制上，研究团队发现，Acsl4依赖的铁死亡激活了炎性坏死信号通路，导致促炎细胞因子IL-1β的产生增加，而在TAC后中和IL-1β可改善Acsl4转基因小鼠的心脏功能。

这些结果表明，ACSL4在压力超负荷诱导的心脏重构过程中通过铁死亡诱导的焦亡信号通路发挥着至关重要的作用。

总的来说，这些发现共同提供了强有力的证据，表明靶向ACSL4-铁死亡-焦亡信号通路可能是预防心力衰竭的一种有前途的治疗策略。