Sci Transl Med：新型基因编辑策略或有望治疗人类罕见的免疫系统遗传性疾病

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Therapeutic gene editing of T cells to correct CTLA-4 insufficiency”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过对人类细胞和小鼠进行研究后发现，形成机体免疫系统关键部分的细胞发生的错误或故障或许能通过一种开创性的基因编辑技术来修复。文章中，研究人员表示，这一研究结果或有望帮助我们开发治疗机体罕见白细胞疾病的新型疗法，这些白细胞在正常情况下能帮助控制机体免疫系统（被称之为调节性T细胞），以及那些保护机体免于重复性感染和癌症发生的免疫细胞，即效应T细胞。

患有CTLA-4功能不足的患者往往会携带该基因突变，从而导致这些T细胞无法正常发挥功能，这常常就会导致其遭受严重的自身免疫性障碍，即其机体的免疫细胞会攻击自身组织和器官，包括机体自身的血细胞等。这种情况也会阻碍免疫系统的记忆，这意味着患者难以抵御相同病毒和细菌所引起的反复性感染；在某些情况下，其还会导致淋巴瘤的发生。在人类细胞中，基于CRISPR/Cas系统利用“剪切”和“粘贴”基因编辑技术，研究人员就能靶向作用来自CTLA-4功能不足的患者机体细胞中发生错误的基因并帮助修复这些错误；这或许就能使得细胞中CTLA-4的水平恢复到健康T细胞中的水平，此外，研究人员还能通过注射基因编辑修正过的T细胞来改善CTLA-4功能不足的小鼠机体的疾病症状。

研究者Claire Booth教授说道，一想到或许能将这种疗法推广到患者身上，我们就非常激动；如果我们能够改善患者的疾病症状并降低其患淋巴增生性疾病的风险，这或许就向前迈出了巨大的一步。本文研究结果非常重要，因为目前研究人员利用了最新的基因编辑技术来精确修正这些T细胞。CTLA-4是一种由T细胞所产生的能帮助控制免疫系统活性的特殊蛋白，大多数人都携带着产生CTLA-4的两个工作拷贝，但那些仅携带一个功能性拷贝的个体产生的蛋白质太少不足以调节机体的免疫系统。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36288278/

目前，针对CTLA-4功能不足的标准疗法就是进行骨髓移植，从而替换掉负责产生T细胞的干细胞，但移植是有一定风险的，其需要大剂量的化疗和数周在医院的治疗，患有CTLA-4功能不足的老年患者通常身体状况不佳，且无法忍耐进行移植手术。Booth教授说道，我们的方法有很多积极的方面，通过纠正患者机体的T细胞，我们或许就能改善疾病的很多症状，同时也要比骨髓移植的毒性小很多，而收集T细胞更加容易，纠正T细胞也很容易，有了这种新方法，病人住院所需要的时间就会少很多。这项研究中，研究人员开发的新技术使用了获得诺贝尔奖的基因边际技术CRISPR/Cas9，其能靶向作用并将错误的CTLA-4基因切成两段，随后研究人员利用一种修饰的病毒将纠正后的DNA序列运输到细胞中，同时他们还将称之为同源定向修复（homology-directed repair）的细胞DNA修复机制粘贴在了基因发生故障的部分，这或许就能使得研究人员保留CTLA-4基因中的重要序列（内含子）并使其能在需要的时候被细胞开启或关闭。

研究者表示，在控制机体免疫反应中扮演关键角色的基因并不是一直处于开启状态，而是受到了非常严格地调控，如今研究人员利用这种新技术就能让控制基因表达的自然机制（内在机制）保持不变，同时还能纠正基因内部的错误。尽管CTLA-4功能不足非常罕见，但研究人员认为，他们所开发的能治疗疾病的基因编辑疗法或许是一种原则性的证明，其或许还适用于解决其他疾病。

研究者Morris补充道，这是一种能纠正遗传突变的新方法，其或许适用于其它多种疾病，而其更大的意义在于能纠正处于功能失调或过度激活的基因，同时也能帮助研究人员更多地理解基因表达和基因的调节机制。综上，本文研究结果证明了利用T细胞基因疗法来治疗CTLA-4功能不足的治疗性手段的可行性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

THOMAS ANDREW FOX，BENJAMIN CHRISTOPHER HOUGHTON，LINA PETERSONE, et al. Therapeutic gene editing of T cells to correct CTLA-4 insufficiency, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abn5811