《自然》：科学家首次发现，胃癌细胞与神经元“来电”，会促进胃癌进展！

近日，美国哥伦比亚大学Timothy C. Wang团队发现，胃癌细胞通过高表达神经生长因子将感觉神经引入肿瘤内部后，两者形成类似突触的连接，并建立双向的电回路。感觉神经通过降钙素基因相关肽（CGRP）及其受体形成的信号通路，促进胃癌的生长、转移。

使用CGRP受体拮抗剂，可以使肿瘤细胞与神经元之间断联，减缓胃癌小鼠的肿瘤生长，延长生存期。论文于近日发表在《自然》杂志。

这是首次发现大脑以外的肿瘤与神经系统之间存在类似突触的功能性连接。“我们知道，器官在发育过程中形成时，神经起着主导作用。从这个角度来看，神经也会推动肿瘤生长，这并不令人意外，”Timothy C. Wang说道[2]。

论文首页截图

已有研究表明，肿瘤细胞可以通过与神经系统的相互作用来调节其生存和生长，尤其是在中枢神经系统（CNS）肿瘤中，肿瘤细胞与周围神经元通过电信号和化学信号直接相互作用；外周神经系统（PNS）则被发现通过间接方式参与外周实体肿瘤的生长，包括抑制癌症免疫监视和诱导细胞自噬等。

在不同器官中，肿瘤的神经分布存在特异性差异，因此在探索神经系统与肿瘤之间的相互作用时，得先探探路子。在这篇研究中，研究人员使用四种不同的小鼠胃癌模型，结合免疫染色技术，首先研究了胃癌组织中的神经分布情况。

在正常胃组织中，副交感神经应是最为丰富。而在胃癌小鼠模型中，表达降钙素基因相关肽的感觉神经（CGRP+）在胃癌组织中的分布最为丰富。相比于原位移植的小鼠，在自发性胃癌小鼠模型中可以观察到CGRP+感觉神经已深入肿瘤内部，这可能与原位移植小鼠模型的肿瘤发展时间较短有关。

人类胃癌组织的分析结果与之相符，无论是肠型还是弥漫型胃癌，CGRP+感觉神经的密度均显著高于正常胃组织。

进一步研究表明，胃癌细胞是通过高表达神经生长因子（NGF）将神经引诱入局的。神经生长因子是为神经系统提供“养分”的蛋白质，通过与神经元表达的TRK受体结合，促进神经元的生长、存活和功能维持。研究者们发现，神经生长因子在胃癌细胞中显著上调，过表达会导致CGRP+感觉神经在胃黏膜中的分布增加30倍。通过敲除神经生长因子或使用TRK受体拮抗剂（恩曲替尼），可以抑制感觉神经在胃癌中的分布。

胃癌细胞通过NGF-TRK信号通路吸引感觉神经

另外，逆行示踪技术等分析结果提示，在众多神经元之中，高表达神经生长因子的胃癌细胞能够优先吸引CGRP+感觉神经元。

NGF-TRK信号通路促进了感觉神经在胃癌组织中的扩张，感觉神经与胃癌细胞之间的亲密互动则依靠CGRP及其受体继续完成。

RAMP1和CALCR是CGRP受体的两个组成部分。研究者们发现，相比正常细胞，胃癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞的RAMP1和CALCRL表达显著增加，这些细胞还表现出活跃的增殖状态。TCGA数据库的分析结果显示，RAMP1和CALCRL的高表达与胃癌患者的不良预后显著相关。

利用3D共培养模型、钙成像技术等研究方法，研究者们揭示CGRP及其受体的互作在感觉神经元与胃癌细胞之间建立了功能性连接，并观察到两者之间存在类似突触的结构。化学遗传学激活感觉神经元后，胃癌细胞表现出缓慢的钙离子释放，这一过程可以被CGRP受体拮抗剂（瑞美吉泮）阻断，该药物原本用于偏头痛的治疗。此外，光遗传学激活胃癌细胞后，痛觉神经元也表现出快速的钙离子流动，并表达更多的CGRP，表明胃癌细胞与感觉神经元之间存在双向的电信号传递。

当感觉神经元（红色）与胃癌类器官（黄色）一起培养时，神经元和癌细胞会形成类似突触的连接，并在细胞之间建立电回路

“毫无疑问，神经元与肿瘤细胞形成了电回路，”Timothy Wang说[2]。“虽说比典型的神经肌肉突触反应要慢，但它仍然是一种电反应。”

通过进一步分析，研究者们揭示被邀请而来的感觉神经如何为胃癌铺路。结果显示，感觉神经表达的CGRP能够通过调控胃癌细胞的PI3K-AKT和CaMK信号通路，激活Rb-E2F通路，促进胃癌细胞的增殖和迁移。同时还会促进癌相关成纤维细胞的增殖和细胞因子的释放，调控肿瘤微环境。

激活感觉神经元或补充CGRP肽会诱导小鼠肿瘤生长和淋巴结转移、肝转移，生存率降低。而使用CGRP受体拮抗剂治疗胃癌小鼠，可以显著抑制肿瘤的生长、延长生存期并防止肿瘤扩散。

CGRP受体拮抗剂抑制肿瘤生长，化学遗传学激活感觉神经元促进肿瘤生长

总之，研究展示了一条胃癌细胞与感觉神经元之间的相互作用回路，该回路在胃癌发展的过程中起到了关键的促进作用。此前的一项丹麦队列研究发现，偏头痛患者的胃癌发病率显著较低，考虑到曲坦、他汀和Gepants等偏头痛药物都是CGRP受体拮抗剂，研究者们猜测抗CGRP治疗可能是在一定程度上在其中有所贡献。这些结果意味着针对CGRP的治疗可能成为一种有前景的预防和治疗胃癌的策略。