Cell：我国科学家开发出一种在活体内实现按需激活靶蛋白质的通用平台

为解决在活体动物中控制蛋白质激活以进行功能获得研究所面临的挑战，北京大学化学与分子工程学院的陈鹏(Peng Chen)研究员与王初(Chu Wang)研究员及其课题组开发出CAGE-Prox^vivo——一种计算机辅助的邻近脱笼（proximal decaging）策略，用于在活体小鼠中按需激活蛋白质及调控蛋白质-蛋白质相互作用。他们的研究建立了一个用于活体内时间分辨生物学研究及按需治疗干预的通用平台。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

生物活性分子的原位调控与动态分析对于揭示生命过程和理解疾病机制至关重要。先前开发的蛋白质激活技术CAGE-Prox利用生物正交裂解反应为多种蛋白质家族安装功能开关，从而能够在特定激活位点之外调节蛋白质功能。。

这种方法允许以高时空分辨率实现通用蛋白质激活，为动态分析蛋白质机制提供了新策略。然而，该方法依赖具有有限组织穿透性的紫外光，从而限制了其在活体动物中的应用。

为此，他们采用机器学习辅助的氨酰基-tRNA合成酶进化，成功将化学笼化的氨基酸整合至理性设计的“脱笼位点”，从而暂时阻断目标蛋白质功能。随后可通过小分子触发的生物正交裂解反应原位恢复目标蛋白质的功能。

除“活性口袋”脱笼外，CAGE-Prox^vivo还能精确控制蛋白质-蛋白质相互作用，例如通过“门控型”抗CD3抗体实现化学调控的T细胞在肿瘤部位的募集与激活。该技术还允许肿瘤细胞特异性的细胞焦亡激活，从而激发强效的抗肿瘤免疫应答，这就展示了其在免疫治疗中的潜力。

此方法展现了广泛适用性，涵盖从目标蛋白质激活到活体系统中对不同表型进行细胞类型特异性调控。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xin Wang et al, Machine-learning-assisted universal protein activation in living mice, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.006.

AI-guided chemistry enables on-demand protein activation in living mice
https://phys.org/news/2025-06-ai-chemistry-enables-demand-protein.html