Cell Metab：香港大学徐爱民团队揭示FGF21协同瘦素改善肥胖代谢紊乱的新机制
来源：iNature 2026-07-22 10:17
该研究首次揭示了FGF21逆转肝脏瘦素抵抗的关键分子机制，并开发出长效FGF21/Leptin双激动剂，为肥胖、2型糖尿病及MASLD等代谢疾病治疗提供了新的策略。
瘦素是调控能量平衡的关键激素，但肥胖患者普遍存在瘦素抵抗——高瘦素血症伴随瘦素信号受损，严重限制了瘦素的治疗潜力。FGF21是另一重要代谢调节因子，其类似物在临床中虽能改善脂肪肝和血脂异常，但对减重和血糖控制效果有限。
2026年7月16日，香港大学徐爱民团队在Cell Metabolism（IF=37）在线发表题为FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance的研究论文。
该研究首次揭示了FGF21逆转肝脏瘦素抵抗的关键分子机制，并开发出长效FGF21/Leptin双激动剂，为肥胖、2型糖尿病及MASLD等代谢疾病治疗提供了新的策略。
瘦素是一种主要由脂肪组织产生的16 kDa肽激素，通过瘦素受体（LepR）介导的信号网络，是能量平衡和代谢的关键调节因子。瘦素的主要功能是将能量状态信号传递至下丘脑神经元，调节食物摄入和能量消耗（EE）。此外，瘦素在外周组织（包括脂肪组织、肝脏和骨骼肌）中引发多种代谢作用。
在肝脏中，瘦素抑制糖异生、增加脂肪酸氧化（FAO）并增强胰岛素敏感性。然而，瘦素的治疗应用受到肥胖中瘦素抵抗的阻碍，其特征为高瘦素血症以及中枢和外周组织中瘦素作用受损。
多种病理机制，包括瘦素受体的下调和脱敏及其下游信号级联的异常，已被证明参与瘦素抵抗的发生。相反，瘦素抵抗导致肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和MASLD的发病机制。然而，目前尚无获批的靶向瘦素抵抗的药物疗法。
机理模式图（图源自Cell Metabolism ）
在这里，研究人员表明成纤维细胞生长因子21（FGF21）通过逆转肥胖诱导的外周瘦素抵抗，在代谢调节中与瘦素发挥协同作用。FGF21作用于脂肪细胞以促进脂联素的分泌，脂联素进而通过磷酸化和激活肝细胞中的信号转导和转录激活因子1（STAT1）来诱导瘦素受体（LepR）的表达。
腹腔注射长效FGF21/瘦素双激动剂在保护小鼠免受饮食诱导的体重增加、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）方面，比FGF21或瘦素单激动剂实现了更强大的药理学效果，且不影响食物摄入。
在人原代肝细胞和肝脏类器官（HLOs）中，脂联素而非FGF21可抵消棕榈酸酯/油酸酯诱导的瘦素受体b（LepRb）下调，从而恢复瘦素抑制糖异生和肝脏脂肪变性的作用。因此，FGF21和瘦素双激动剂通过在外周组织中的协同和互补作用，可能代表了一种有前景的肥胖相关多病共存治疗方法。
该研究由香港大学医学院内科学系讲座教授、生物医药技术全国重点实验室主任徐爱民教授担任通讯作者；香港大学生物医药技术全国重点实验室沈青博士、邹海兰博士及金雷钢博士为论文共同第一作者。广州实验室曾永昇教授团队提供肝脏类器官技术支持，香港大学医学院内科学系谢鸿发教授团队提供人原代肝细胞技术支持，为本研究的顺利完成提供了重要保障。
参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00247-0
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