《自然》：早期临床试验证实，醋酸乌利司他可有效影响多个乳腺癌风险关键指标，或可用于高危人群的预防干预！

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因，孕激素/孕激素受体（PR）介导的旁分泌信号影响干细胞和祖细胞增殖，或增加乳腺癌发病风险。

有研究发现，补充孕激素会增加乳腺癌发病率；临床前试验结果显示抑制小鼠PR或下游途径可减少乳腺癌变。

那么PR是否可以作为乳腺癌一级预防的干预靶点呢？

《自然》杂志发表了一项来自曼彻斯特大学科研团队的早期临床研究结果，在为期12周的干预中，24名高乳腺癌风险女性受试者接受了PR拮抗剂醋酸乌利司他治疗，分析结果显示上皮细胞增殖、管腔祖细胞活性、乳腺基质重塑等多个乳腺癌风险关键标志物的改善。

以上结果支持醋酸乌利司他作为高风险乳腺癌患者一级预防的进一步探索。

在一级预防中，以什么指标来代表临床相关风险降低是首先要考虑的。乳房X光密度是乳腺癌最强的风险因素之一，高密度区域中富集上皮细胞、成纤维细胞和胶原蛋白，乳腺基质调节上皮细胞增殖，交联纤维胶原蛋白也会增加浸润性肿瘤的发生。

因此研究者选择主要考虑PR拮抗剂对上皮细胞的直接影响，以及对微环境结构、组成和硬度的间接影响，来替代评估管腔祖细胞的致癌转化。

试验纳入了24名绝经前妇女，因家族史判断为高乳腺癌风险，中位年龄39岁，BMI 26，终生患乳腺癌风险25.5%。治疗期间耐受性良好，无3或4级不良反应。组织活检均在黄体期进行，以排除卵巢激素影响，这是乳腺上皮细胞增殖最活跃的阶段之一。

研究主要终点为Ki67评估的上皮细胞增殖，相较基线8.2%的阳性率，治疗12周后为2.9%；黄体酮水平从基线的36 nmol/L降低至3 nmol/L以下，乳腺组织小叶上皮面积和腺泡平均面积减少，管腔祖细胞活性显著下降。

转录组分析结果显示，醋酸乌利司他治疗显著下调了成纤维细胞和基底细胞中的胶原蛋白基因表达，重塑胞间通讯，导致基质组织结构和力学性质改变。微环境支持结构的变化，影响了管腔祖细胞的增殖活性，由此削弱了癌前体细胞的维持与激活。

这些数据表明，在PR拮抗剂的作用下，黄体期激素信号被有效抑制，有减少癌前细胞活性、降低乳腺密度、改变组织结构和刚度的潜力。

不难看出，黄体期是乳腺癌风险的窗口期，也是预防干预的关键时期。

研究者表示，需要在进一步的研究中评估长期用药的安全性，以及PR拮抗是否能够真正逆转乳房X光密度相关的乳腺癌风险。