Adv Sci：CCM不止内皮的事，南京医科大学赵杨/陆茵发现小胶质MEKK3接棒放大病灶

脑海绵状血管畸形（CCMs）是一类常见血管病灶。目前，显微外科切除是有症状CCMs的首选治疗手段。然而，手术切除会增加脑损伤风险，且并非所有海绵状血管瘤都能够安全完整地切除。因此，临床上迫切需要高效的药物干预手段用于CCMs的治疗。

学界普遍认为，3种已知CCM基因中任意一个发生遗传性生殖系及体细胞功能缺失突变，均与CCMs发病密切相关。已有研究证实CCMs属于内皮细胞自主性疾病；小鼠内皮特异性敲除KRIT1、CCM2或PDCD10，易在脑与视网膜形成显著血管病灶，病理表现与人类CCMs患者相似。

机制上，这3种CCM基因编码非同源胞质蛋白，组装形成活性信号复合物，作为MEKK3激酶级联反应的内源性抑制分子。内皮细胞（ECs）内这些关键信号分子对CCMs病灶的形成起到重要驱动作用。已有研究表明，敲除小鼠内皮MEKK3‑KLF信号通路能够抑制CCMs病灶形成。

现已逐步认识到，CCMs病灶还可进展至多囊腔阶段（Ⅱ期病灶），小鼠和人CCMs病灶均可见含铁血黄素沉积与多种免疫细胞浸润，但二者之间的机制关联长期以来尚不明确。近期CCMs动物模型研究提出，中枢神经系统CCMs病灶的形成存在内皮细胞非自主性机制。

研究提示内皮细胞与免疫细胞之间的相互作用对CCMs进展至关重要。事实上，慢性CCMs小鼠模型的病灶组织学分析显示，CCMs病灶周边大量聚集离子化钙结合适配分子1（IBA‑1）⁺小胶质细胞。CCMs病灶血栓周围的IBA‑1⁺小胶质细胞呈现肥大、阿米巴样形态。

已知小胶质细胞可对脑损伤产生应答，但尚不清楚其是否参与调控CCMs病灶的血脑屏障（BBB）完整性，而这一点可能是CCMs疾病神经炎症反应加重的关键。已有报道，活化小胶质细胞可下调紧密连接相关蛋白，致使多种脑部疾病模型的BBB通透性增加。

但活化小胶质细胞与内皮细胞的相互作用如何影响CCMs进展，仍有待阐明。有研究报道，MEKK3对巨噬细胞中脂多糖（LPS）诱导的IL‑6、G‑CSF生成起到关键调控作用，提示MEKK3可能参与CCMs病灶中小胶质细胞的活化过程。

综上，同时调控内皮细胞（ECs）与小胶质细胞内的MEKK3，有望成为遏制CCMs发生发展的有效治疗策略。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

本研究发现，在内皮特异性KRIT1敲除小鼠（iECre;Krit1fl/fl，记作Krit1iECKO）中，CCMs病灶内结构与功能异常的血管会促使纤维蛋白原渗漏至脑实质。CCMs病灶周围的纤维蛋白原介导小胶质细胞募集；随后活化的小胶质细胞吞噬内皮细胞（ECs），进一步加重内皮屏障损伤。

本研究证实MEKK3对小胶质细胞活化具备重要调控效应，敲除MEKK3能够减轻小胶质细胞介导的内皮损伤。以上数据表明，药物抑制MEKK3信号级联通路可成为CCMs疾病的有效治疗手段。本研究利用人工智能（AI）辅助药物设计结合结构修饰策略，得到小分子化合物(R)-1,6‑二甲基‑11‑苯基‑1,10‑二氢‑2H‑呋喃并[2′,3′:1,2]菲并[3,4‑d]咪唑（DPDH），该化合物可强效抑制MEKK3酶活性。

综上，本研究证明，强效MEKK3小分子抑制剂DPDH在CCMs疾病治疗方面具备巨大应用潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78132