Nat Commun：线粒体三羧酸循环脱氢酶迁移到细胞核中可保护心脏细胞免受化疗损伤

在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现了一类称为三羧酸循环脱氢酶（tricarboxylic acid cycle dehydrogenase）的酶可以帮助化疗患者预防心脏损伤的过程。这类酶通常存在于细胞的线粒体中，其中线粒体是细胞中产生能量的工厂。但当心脏细胞受到某些类型化疗药物的压力时，这些酶就会进入细胞核，在那里它们能够保持细胞的活力。相关研究结果于2023年7月19日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Nuclear translocation of mitochondrial dehydrogenases as an adaptive cardioprotective mechanism”。

论文共同通讯作者、伊利诺伊大学芝加哥分校药理学与医学助理教授Sang Ging Ong解释说，“随着化疗越来越有效，我们有了越来越多的癌症幸存者。但可悲的是，很多幸存者现在都有心力衰竭的问题。”

这导致了一个名为心脏病肿瘤学的领域的兴起。该领域以前的研究大多集中在化疗药物损害心脏细胞线粒体的机制上。在这项新的研究中，这些作者想从另一个角度进行研究：为什么有些患者的心脏能逃脱损害？他们的心脏细胞是否有某种特殊的保护作用？

这些作者首先发现，当心脏细胞受到化疗药物的压力时，线粒体三羧酸循环脱氢酶会转移到细胞核中---这是一种不寻常的现象。然而，论文共同通讯作者、伊利诺伊大学芝加哥分校生物化学与分子遗传学系主任Jalees Rehman 博士解释说，“他们不知道这种移动是心脏细胞受损的原因，还是保护心脏细胞的手段。” 他说，“我们真地不知道它会向哪个方向发展。”

为了找出答案，这些作者生成了专门进入细胞核而绕过线粒体的酶。他们发现，这种迁移强化了心脏细胞，使它们得以存活。他们证实这一过程在由人类干细胞生成的心脏细胞和接受化疗的小鼠体内都起作用。Rehman说，“这似乎是心脏细胞抵御化疗损伤的一种新机制。”

线粒体TCA循环酶在阿霉素治疗后转运到心脏细胞的细胞核。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40084-5。

这一发现为临床治疗提供了新的可能性。医生可以对个别患者进行测试，看看由个性化干细胞生成的心脏细胞是否能通过将线粒体中的三羧酸循环脱氢酶转移到细胞核中，充分保护自己免受化疗的伤害。医生可以抽取患者的血液，利用血细胞制造诱导性多能干细胞，然后使用这些个性化干细胞生成与患者心脏细胞具有相同基因构成的心脏细胞。

Rehman说，“在实验室中评估化疗造成的损伤以及从线粒体进入心脏细胞核的三羧酸循环脱氢酶的移动，将有助于确定患者对化疗的可能反应。”

对于保护不足的患者，可以通过增加三羧酸循环脱氢酶的移动和对心脏细胞的保护来加强保护。

这些作者迫切希望开展更多研究，探讨这种方法是否有助于预防高血压和心脏病发作等其他疾病对心脏造成的损害，以及是否能对血管细胞等其他细胞起作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shubhi Srivastava et al. Nuclear translocation of mitochondrial dehydrogenases as an adaptive cardioprotective mechanism. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40084-5.