《自然·代谢》：生酮饮食可以减少卡路里吸收！复旦团队发现，生酮饮食会调节特定肠菌丰度，改变胆汁酸代谢，从而抑制卡路里吸收

近期，复旦大学人类表型组研究院洪尚宇、郑琰课题组在《自然·代谢》杂志发表论文，研究者们发现，生酮饮食会影响特定肠菌的丰度、降低其表达的胆盐水解酶（BSH）的丰度，从而导致小鼠血液中牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺熊脱氧胆酸（TUDCA）水平升高，这两种物质会抑制肠道中碳酸酐酶1的表达、抑制卡路里的吸收。

这些结果在一项涉及四百余人的观察性研究中也得到了验证。

研究者认为，TCDA和TUCDA两种物质或许可以用于治疗肥胖和其他并发症。

论文题图

为了寻找生酮饮食减肥背后的隐藏机制，研究者给小鼠喂食了7周生酮饮食（KD，脂肪占比75.1%），然后对小鼠空腹血浆进行靶向代谢组学分析。

如同预料，生酮饮食让小鼠的体重显著减轻，小鼠的空腹血糖水平也降低了。组学分析结果显示，生酮饮食显著改变了小鼠的血清代谢谱，共有22种代谢物水平上调，其中包括6种牛磺酸偶联胆汁酸（BAs）。

在此前的研究中，研究者们发现，蛋氨酸会逆转生酮饮食的减重效果。分析生酮+蛋氨酸饮食的小鼠，研究者发现这些小鼠血浆中，原本上调的6种BAs水平降低了。

考虑到BA原本就有调节能量代谢的功能，研究者猜测，它在生酮饮食的减重机制中也发挥了重要作用。

进一步分析发现，在变化的6种BAs中，共轭BAs的变化更为重要，也就是TDCA、TUDCA、牛磺胆酸（TCA）、牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）。对着4种BAs依次实验，研究者发现TDCA和TUDCA能够显著降低正常饮食小鼠的体重和空腹血糖，改善糖耐量。

TDCA和TUDCA显著降低小鼠的体重、空腹血糖，改善糖耐量

牛磺酸偶联BAs的血清水平受肝肠循环调节，因此研究者对小鼠肠道进行了分析，发现TDCA和TUDCA水平的改变是离不开肠菌的。移植了生酮饮食小鼠肠菌的受体小鼠也可以减轻体重。

测序结果显示，生酮饮食会导致肠菌的α多样性显著降低，厚壁菌门、放线菌门、疣微菌门的相对丰度显著降低，变形菌门丰度增加。

受生酮饮食影响最大的四个菌株是Lactobacillus murinus ASF361、Lactobacillus reuteri unclassified、Akkermansia muciniphila ATCC BAA-835和Helicobacter hepaticus ATCC 51449。后续分析显示，前三种同时与BAs和代谢表型有关。

L. murinus ASF361对宿主体重和空腹血糖影响是最大的，因此研究者后续选择了这个菌株进行实验。

L. murinus ASF361到底有什么魔力？

研究发现，L. murinus ASF361会显著降低血清TDCA和TUDCA水平，其含有的胆盐水解酶（BSH）会将它们分别代谢为脱氧胆酸（DCA）和熊脱氧胆酸（UDCA）。

而TDCA和TUDCA可以抑制肠道中的碳酸酐酶1表达，减少肠道吸收卡路里。

最后，研究者分析了416名健康参与者的血浆和粪便，发现较低的血浆TDCA和TUDCA水平与较高的BMI或空腹血糖水平显著相关。25名生酮饮食减重试验参与者，在12周的生酮饮食后体重减轻了5.27kg，与基线相比，试验后血浆TDCA和TUDCA水平显著升高、且与BMI和空腹血糖变化显著相关。

这些观察与小鼠实验的结果是一致的。

这项研究结果支持TDCA和TUDCA作为肥胖和相关代谢疾病的候选药物。