PNAS：重大进展！新研究表明低剂量甲氧苄啶与去氢木香内酯组合使用有望治疗致死率高达50%的类鼻疽

类鼻疽（melioidosis）是由类鼻疽伯克霍尔德菌（Burkholderia pseudomallei）感染所致的地方性传染病，是热带地区的人兽共患病。作为一种细菌感染疾病，类鼻疽会引起发烧、肺炎和败血症，给传染病专家带来了两大挑战： 大约一半的感染者会因此死亡，而且即使在医疗保健系统发达的国家，对这种疾病的治疗也非常困难。

引起类鼻疽的病原体毒性极强，曾在第一次和第二次世界大战中被用作生物战剂。治疗需要昂贵的、长期的静脉注射和抗生素治疗，这在类鼻疽流行的东南亚和澳大利亚北部地区很难实现。虽然这种疾病本身在美国很罕见，但第一例已知的环境传播病例发生在 2022 年。

在一项新的研究中，普林斯顿大学化学系的Mohammad R. Seyedsayamdost教授及其团队与埃默里大学的Katherine M. Davis及其团队为这种被忽视的热带疾病提供了一种很有希望的治疗方法，它组合使用了低剂量抗生素，从而在能够靶向这种病原体的同时，又能使肠道微生物组中的细菌不受影响。

相关研究结果于2024年12月4日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Combatting melioidosis with chemical synthetic lethality”。

这些作者的方法可能预示着人们使用抗生素方式的转变。通过攻击这种病原体独特而隐蔽的代谢 “弱点”，他们为应对抗生素耐药性的全球性挑战和为找到类似的组合疗法来治疗其他疾病提供了一种新工具。

Seyedsayamdost教授说，“几乎所有抗生素都是原子弹。它们具有广谱性，而且我们使用它们的剂量如此之大，以至于几乎消灭了它们内部和周围的一切，尤其是保护我们的细菌。这是一个问题。我们发现，我们发现，即使是低剂量的抗生素也显示出难以检测但一旦知道就可以利用的敏感性。对我来说，这就是一个‘顿悟’时刻。”

“低剂量的抗生素或亚抑制（subinhibitory）剂量的抗生素不会影响这种病原体的生长，但对其生理和代谢有重大影响。一旦我们注意到这一点，我们就会利用这种非常独特的反应来对付真正难以杀死的病原体。”

论文第一作者、Seyedsayamdost实验室前研究生Yifan Zhang说，“对我来说，这篇论文最令人兴奋的地方在于它有可能改变我们对抗生素开发的看法。我们很早就知道抗菌药耐药性是一个日益严重的全球性危机，但新抗生素的研发速度却慢得惊人。通过这项研究，我们的目标是采取一种不同的方法——不只是专注于寻找新的‘灵丹妙药’，而是研究我们如何通过利用病原体的代谢弱点来战胜它们。”

Zhang补充说，“这项研究也证明了在科学领域超越传统思维界限的重要性。将肿瘤学领域的想法与我们的微生物学和微生物代谢知识相结合，需要我们挑战很多关于抗生素‘应该’如何发挥作用的假设。令人兴奋的是，我们看到这些风险得到了回报，有了能够真正帮助病人的发现。”

通过 HiTES 研究病原体

类鼻疽由类鼻疽伯克霍尔德菌引起。确定抗生素对其疗效的一种传统方法是，用肉眼或通过简单的化验寻找类鼻疽伯克霍尔德菌生长的迹象，然后用广谱抗生素进行治疗，而广谱抗生素能杀死路径上的一切，毕竟它是一种钝器。

但是作者使用了另一种方法——高通量诱导剂筛选（High Throughput Elicitor Screening, HiTES），深入研究代谢组以便寻找细菌脆弱性的线索。他们利用HiTES 发现，低剂量抗生素会显著改变这种病原体的代谢。从本质上讲，低剂量甲氧苄啶（trimethoprim）在这种病原体体内开启了一种次生的、之前未知的代谢物应激反应。在这种条件下，他们发现叶酸生物合成酶 FolE2 是一种有条件的必需酶，这种酶在细菌中并不常见，但讽刺的是，它却很容易被利用。

通过使用一种称为化学合成致死（chemical synthetic lethality）的方法，他们成功地将甲氧苄啶与天然产物去氢木香内酯（dehydrocostus lactone, DHL）结合起来，抑制了FolE2的功能，切断了这种致病细菌赖以生存的次级反应，而且这种方法可以选择性地杀死这种病原体，而不会消灭肠道中的重要细菌。

Zhang说，“这种选择性是我特别自豪的地方，因为它符合人们日益增长的认识，即我们的肠道微生物组不仅仅是一个旁观者，它对我们的整体健康至关重要。”

Seyedsayamdost说，“基本上，我们实现了分子版的合成致死性，这是一种众所周知的遗传学现象，即两种突变只有在结合在一起时才是致命的。你添加一种分子，它没有任何作用。添加第二种分子，也没有效果。但如果把这两种分子结合在一起，在这种情况下指的是甲氧苄啶和 DHL 结合在一起，就会产生致命的效果。我们将遗传学和化学结合在一起，结果成功了。”

这项研究还表明，这种组合疗法可以用来对付任何生物，从而找到对全身破坏性较小的治疗方法。

Zhang说，“最终，我希望这项研究不仅仅停留在类鼻疽伯克霍尔德菌上。如果我们能将这一策略扩展到其他病原体，我相信我们就能开辟全新的途径，开发出不仅有效而且保持肠道微生物组微妙平衡的治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yifan Zhang et al. Combatting melioidosis with chemical synthetic lethality. PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2406771121.