Nature Immunology: 真皮巨噬细胞通过SNX25-Nrf2途径调控疼痛敏感性

皮肤经常受到机械创伤的压力。撞击皮肤的感觉刺激由外周感觉神经元编码，可分为低阈值机械感受器和伤害感受器，机械感受器检测无害的触觉刺激，伤害性感受器只对有害刺激做出反应。背根神经节(DRG)的小直径神经元是痛觉神经元，而中到大直径的神经元优先检测低阈值机械刺激。

皮肤损伤通过激活的伤害性感受器或驻留在损伤区域或渗透到损伤区域的非神经细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞和角质形成细胞，释放炎症介质。组织巨噬细胞可分为神经相关亚群和血管相关亚群。皮肤巨噬细胞的一个亚群与周围神经密切相关，并在受损时促进其再生。在神经病变的情况下，巨噬细胞可以通过感应组织血管紧张素2或补体5a来加速痛觉。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41590-022-01418-5

近日，来自奈良医科大学的研究者们在Nature Immunology杂志上发表了题为“Dermal macrophages set pain sensitivity by modulating the amount of tissue NGF through an SNX25–Nrf2 pathway”的文章，该研究揭示了真皮巨噬细胞通过SNX25-Nrf2途径调节组织NGF的数量，从而设定疼痛敏感性。

外周神经元和免疫细胞之间的串扰在痛觉中很重要。我们在一个疼痛敏感度降低的转基因小鼠系中发现Snx25是一个疼痛调制基因。在小鼠(Snx25cKO小鼠)中，有条件地删除单核细胞和巨噬细胞中的Snx25，而不是外周感觉神经元中的Snx25，可以降低正常和神经病变条件下的疼痛反应。

用Snx25cKO和野生型小鼠进行的骨髓移植表明，巨噬细胞调节了疼痛敏感性。在真皮巨噬细胞中表达分选Nexin(SNX)25通过抑制泛素介导的Nrf2的降解来增强神经营养因子NGF的表达。Nrf2是一种激活NGF转录的转录因子。因此，真皮巨噬细胞通过向真皮产生和分泌NGF来设定痛觉阈值，它们可能与背根神经节巨噬细胞在痛觉感知中起协同作用。

机制总结图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41590-022-01418-5

在本研究中，研究者展示了SNX25在真皮巨噬细胞(以下简称dMac)中的表达通过抑制泛素介导的Nrf2的降解来诱导NGF的产生。Nrf2是一种Cnc-bZIP转录因子，可以激活NGF mRNA的转录。在dMACs中表达的SNX25通过NGF-TrkA(原肌球蛋白受体激酶A，其受体)信号通路调节正常和疼痛诱导条件下的急性痛觉。因此，巨噬细胞-神经元信号在幼稚皮肤和神经病变或炎症情况下的疼痛处理中非常重要。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tatsuhide Tanaka et al. Dermal macrophages set pain sensitivity by modulating the amount of tissue NGF through an SNX25–Nrf2 pathway. Nat Immunol. 2023 Jan 26. doi: 10.1038/s41590-022-01418-5.