Cell Mol Immunol：揭示白介素-6通过抑制白介素-2信号来帮助预防机体过敏性哮喘和特应性反应的分子机制

机体免疫系统中有一种生物通信系统，即称之为白介素的小型蛋白会在白细胞之间发送信号来控制机体对感染或新发癌症的防御能力，白介素-6（IL-6）就是其中一种关键的炎性介导子，其能根据机体需要来刺激免疫系统来攻击病原体。然而，IL-6的失衡（过多或过少）就会引发疾病，即使在并未发生感染的情况下也是如此；过量的IL-6是诸如类风湿性疾病和细胞因子风暴等机体炎性反应发病机制的核心，而中断IL-6信号的突变对机体是有害的，会诱发影响皮肤、气道或机体的过敏性疾病，包括特异性皮炎、过敏性气道炎症和高-IgE综合征（HIES, hyper-IgE Syndrome）。

IL-6信号的缺失已知会引发炎性T辅助细胞2（Th2细胞）的增加，T辅助细胞就好像将军一样，会命令其它免疫细胞采取行动；近日，一篇发表在国际杂志Cellular & Molecular Immunology上题为“IL-6 prevents Th2 cell polarization by promoting SOCS3-dependent suppression of IL-2 signaling”的研究报告中，来自阿拉巴马大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种未被识别的机制，即IL-6信号的中断是如何诱发Th2偏差的，以及揭示IL-6在这一过程中扮演的特殊角色。

研究者Leon教授说道，理解IL-6如何促进抑制机体的变应性致敏或许有望提供新型策略来预防IL-6信号缺失患者机体中的特异性疾病。文章中，研究人员利用了一种尘螨过敏原诱导的过敏性气道炎症小鼠模型进行研究，从而驱动小鼠机体产生一种反应，并使得原始的CD4+ T细胞分化为Th2细胞；在这一模型中，研究者让小鼠鼻腔内接触过敏原3天，随即两周后让其再次接触过敏原来诱导机体的过敏反应。在实验中，研究人员利用了具有不同遗传背景的T细胞，还使用了多种生物抑制剂，比如针对白介素或白介素受体的抗体等。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37046042/

研究者发现，过敏原特异性T细胞的IL-6信号或能抑制有害的Th2谱系的“投入”，这一机制与此前所描述的涉及白介素-12和Tbet转录因子的抑制性机制并不同，但却也是一种补充。研究者发现，小鼠模型中有害Th2细胞谱系的“投入”需要无法对IL-6产生反应的细胞中的白介素-2（IL-2）发出强烈和长时间的信号；在野生型T细胞中，IL-6在T细胞激活的过程中会过早地关闭IL-2信号从而抑制Th2细胞的启动。

从机制上来讲，IL-6的作用是上调SOCS3，即抑制细胞因子信号3蛋白（Suppression of Cytokine Signaling 3 protein），其是与细胞表面受体能结合的某些细胞因子的负反馈抑制因子；在没有SOCS3的情况下，这些细胞因子的结合会激活JAK/STAT内部信号通路，从而导致基因表达的改变；细胞因子是一种信号蛋白的总称，不仅包括白细胞介素，还包括干扰素和生长因子等。SOCS3已知会通过抑制JAK1蛋白的激酶活性来抑制内部信号的转导，为了进一步支持这种机制，研究人员通过研究发现，JAK1的选择性抑制剂能阻断没有接受IL-6信号的细胞中Th2细胞的启动，从而就表明，IL-6对有害Th2偏差的抑制或许会通过抑制JAK/STAT通路来发挥作用。研究者还发现，IL-6必须尽可能早地（利用尘螨过敏源诱导T细胞后的头两天）发挥作用从而来关闭IL-2信号。

总的来讲，本文研究结果表明，在过敏原特异性的T细胞中，IL-6信号对于通过抵消IL-2驱动的促Th2信号来预防Th2的发育非常重要；本文研究识别出了一种未知的机制，其或能预防不需要的Th2细胞反应和相关疾病的发生，同时还概述了科学家有望开发出的潜在预防性干预措施。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Holly Bachus,Erin McLaughlin,Crystal Lewis，et al. IL-6 prevents Th2 cell polarization by promoting SOCS3-dependent suppression of IL-2 signaling, Cellular & Molecular Immunology (2023). DOI: 10.1038/s41423-023-01012-1