Devel Cell：胎盘中持续性的DNA损伤或会影响机体的妊娠结局

2020年6月18日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Developmental Cell上的研究报告中，来自美国密苏里州斯托瓦斯医学研究所等机构的科学家们通过研究发现，在德朗热综合征(Cornelia de Lange Syndrome，CdLS)小鼠模型早期发育阶段，胎盘功能失调或许扮演着此前研究人员并不清楚的一种新型角色，患这种罕见疾病的人群通常机体中黏连蛋白（cohesins）会携带突变，这种环状蛋白能帮助DNA组装和自我修复。

图片来源：Mark M. Miller, Stowers Institute for Medical Research

研究人员发现，携带突变黏连蛋白的小鼠机体的胎盘会积累大量DNA损伤，其会进入一种被称之为衰老的永久生长停滞阶段，同时还会分泌出大量影响胚胎生长的促炎性细胞因子；

靶向作用细胞因子信号或能帮助保护机体胎盘的健康并促进健康怀孕。研究者Jennifer L. Gerton说道，我们发现，在小鼠胎盘中DNA损伤会激活细胞衰老，这或许具有一定的意义，就与人类健康相关的潜在关联而言，这或许是通过一种类似于吸烟的机制来诱发的，即吸烟会诱发DNA损伤和胎儿宫内生长受限。

据估计，每20名新生儿中就有1名新生儿会受到宫内生长受限的影响，即婴儿在子宫内并没有以预期的正常速度发育生长，所以要比预期小一些，这种生长发育受限最典型的例子就是德朗热综合征，这是一种非常罕见的疾病，每1万名新生儿中就有1名会受到影响，患有这种综合征的个体出生后会表现为身材矮小、智障、手臂、手指和骨骼异常。

德朗热综合征是由一种影响黏连蛋白功能的基因突变所诱发，黏连蛋白能环绕DNA并将其折叠成环状，长期以来科学家们认为，当黏连蛋白复合体的缺陷使DNA组装变得混乱时，就会干扰机体发育过程中基因表达的开启和关闭，从而就会诱发德朗热综合征，然而研究人员怀疑这或许仅仅是整个故事的一部分。此前研究结果表明，生育德朗热综合征的孕妇体内一种称之为妊娠相关血浆蛋白A（Papp-A）的蛋白质的水平较低，由于这些蛋白质是胎盘分泌的，但本文研究发现，这一至关重要但尚未充分进行研究的器官（胎盘）或许也是值得科学家们后期重点研究的。

研究人员想要分析德朗热综合征小鼠模型机体的胎盘会发生什么问题，基于本文研究结果，研究者发现，小鼠模型机体胎盘的基因组中会受到持续性的损伤，这就强调了黏连蛋白在修复DNA损伤上非常重要但并未得到充分研究的功能，这些维护问题或许就会使得胎盘进入一种过早衰老的状态，从而促进细胞停止分裂。随着胎盘进入衰老状态，其就会开始分泌一种开启炎性反应的细胞因子，比如发出危险信号的耀斑，这些细胞因子还会在小鼠胚胎体内积累，并影响其生长和健康状况。

有句老话说，孕期任何一种压力都会影响胎儿的生长，这项研究中，研究人员利用小鼠模型进行研究后在分子水平上揭示了DNA损伤如何通过细胞因子信号来影响胚胎的生长；为了进一步深入阐明胎盘在德朗热综合征发病过程中扮演的关键角色，研究人员检测了是否正常的小鼠胎盘能够降低德朗热综合征小鼠模型胚胎生长缺陷的风险，值得注意的是，研究者发现，由正常小鼠胚胎所支持的德朗热综合征小鼠模型胚胎相比那些被受影响胎盘所滋养的模型胚胎而言生长地更好且更加健康。

下一步研究人员计划检测利用阻断胎盘促炎性细胞因子的小分子药物是否能够让德朗热综合征小鼠模型产生更好的健康结局，研究者认为，未来或许能利用此类抗炎性药物来改善个体的妊娠结局，但后期研究人员还需要进行大量研究来阐明。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Vijay Pratap Singh, Sean McKinney, Jennifer L. Gerton. Persistent DNA Damage and Senescence in the Placenta Impacts Developmental Outcomes of Embryos, Developmental Cell,16 June 2020, doi:10.1016/j.devcel.2020.05.025