J Extracell Vesicles：中英联手揭示胰腺β细胞衍生的外泌体miR-29s可增强肝脏葡萄糖输出

2021年1月27日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，中国南京大学生命科学学院的张辰宇（Chen-Yu Zhang）课题组和英国剑桥大学的Antonio Vidal-Puig课题组报道，胰腺β细胞通过外泌体分泌miR-29家族成员（miR-29s），以应对高水平的游离脂肪酸（free fatty acid）。这些β细胞衍生的外泌体miR-29s通过操纵肝脏中的葡萄糖输出来调节葡萄糖稳态。相关研究结果于2021年1月21日在线发表在Journal of Extracellular Vesicles期刊上，论文标题为“Pancreatic β cells control glucose homeostasis via the secretion of exosomal miR‐29 family”。

图片来自Journal of Extracellular Vesicles, 2021, doi:10.1002/jev2.12055。

此前，张辰宇课题组已发现细胞外miRNA是一种新的细胞间交流形式。他们是最早报道miRNA在不同生理或病理状态下选择性分泌的人之一；同时，也报道了分泌的miRNA在受体细胞中的摄取和功能。近十年来，密集的研究揭示了细胞外miRNA在一系列生物过程中的作用。鉴于细胞外miRNA是一种新出现的分泌物，需要更多的深入研究来进一步揭示它与更多的生理进展和疾病的相关性。胰岛释放胰高血糖素和胰岛素等常规激素，长期以来被认为是维持葡萄糖稳态的关键分泌组织。由于胰岛是一种典型的分泌器官，因此非常需要通过研究来确定它分泌的miRNA及其在调节葡萄糖稳态中的功能意义。

在这项新的研究中，他们发现高水平的游离脂肪酸可以选择性地诱导体外培养的胰岛β细胞分泌miR-29s。体内研究显示，生理性（禁食）和病理性（肥胖）相关的高水平游离脂肪酸均能诱导胰腺β细胞分泌miR-29s。同样，与正常人相比，肥胖人血浆中的miR-29s也有所增加。耐人寻味的是，他们发现静脉注射外泌体miR-29s可以导致胰岛素敏感性受损。

接下来，他们结合转基因动物，进一步证实了分泌的miR-29s的功能作用。首先，在β细胞中过量表达miR-29s的小鼠表现出胰岛素抵抗和增强的肝脏葡萄糖输出，这表明β细胞衍生的miR-29s可能靶向肝脏并影响肝脏中的胰岛素作用。

为了证实这一点，让小鼠的胰腺β细胞过量表达一种可区分的miR-29a突变体（在非种子区域有四个核苷酸突变）。一致地，这些小鼠表现出受损的胰岛素敏感性。通过追踪这种miR-29a突变体的分布，他们发现β细胞衍生的miR-29a突变体可以被肝脏吸收。机制剖析发现，β细胞衍生的miR-29s通过靶向p85 α（PI3K的调节亚基）负调控胰岛素信号通路，继而减弱胰岛素对葡萄糖输出的抑制作用。最后，β细胞中miR-29s的缺失能显著提高喂食高脂肪饮食的小鼠的胰岛素敏感性。这项研究不仅发现了一种来自胰腺β细胞的新型分泌因子，而且阐明了β细胞控制葡萄糖稳态的一种替代机制。

这项研究很重要，原因如下所示：
（1）它证实胰岛不仅能分泌典型的激素，还能分泌外泌体miRNA，这在很大程度上扩展了人们对胰岛功能的理解。
（2）它鉴定出一种新的分泌物在葡萄糖稳态的调节中发挥作用。
（3）它揭示了肥胖/游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗和2型糖尿病的机制。肥胖或高水平游离脂肪酸不仅可能直接影响肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织，导致胰岛素抵抗，而且调节外源性分泌的miRNA，从而间接导致病理生理现象。更重要的是，在ob/ob小鼠中，分泌的miR-29s在胰岛素抵抗发生前增加，这表明分泌的miR-29s可能是启动胰岛素抵抗发生的因素。
（4）它为miRNA在一定生理或病理背景下的选择性分泌提供了进一步的证据。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Jing Li et al. Pancreatic β cells control glucose homeostasis via the secretion of exosomal miR‐29 family. Journal of Extracellular Vesicles, 2021, doi:10.1002/jev2.12055.

2.Pancreatic β cell-derived exosomal miR-29 family enhances hepatic glucose output
https://medicalxpress.com/news/2021-01-pancreatic-cell-derived-exosomal-mir-family.html