Immunity: 转录因子FoxP3可以折叠成两种二聚态，对调节性T细胞功能和免疫稳态有不同的影响

FoxP3在调节性T细胞（Tregs）的发育中起着关键作用，T细胞是CD4T细胞的一个分支，可抑制免疫功能以防止自身免疫和过度炎症，FoxP3中的某些突变会导致多器官自身免疫性疾病免疫失调、多内分泌病、肠病和X连锁（IPEX）综合征。尽管FoxP3在免疫稳态中很重要，但对其分子功能仍然知之甚少。例如，根据靶基因。此外，哪些受FoxP3影响的基因是直接靶标，哪些基因是间接调节的基因尚不清楚。目前还不清楚FoxP3如何改变靶基因表达。

近段时间Fangwei Leng教授及其团队针对FoxP3表达过程展开了相关研究，以进一步探索其分子功能。

FoxP3在叉头结构域之前使用一个独特的连接子(runx1结合区[RBR])形成头对头二聚体。头对头二聚化赋予了不同的DNA结合特异性，并为辅因子Runx1创建了一个对接位点。RBR对于叉头结构域的正确折叠也很重要，因为RBR的截断诱导了叉头的结构域交换二聚化，这在以前被认为是FoxP3的生理形式。相反，交换二聚化损害了FoxP3功能，如致病突变R337Q所示，而交换抑制突变在很大程度上挽救了R337Q介导的功能障碍。总之，该发现表明FoxP3可以折叠成两种不同的二聚化状态:头对头二聚化代表古早DBD的功能特化，而交换二聚化与功能受损相关。

                                            FoxP3与Runx1的相互作用

研究者表示：与单体叉头结构域相比，H-H二聚化导致FoxP3的DNA特异性改变，但究竟哪些基因组位点由于H-H二聚化而与FoxP3直接结合尚不清楚。未来的研究对于了解FoxP3识别的DNA序列的完整库并将其与先前报道的ChIP-seq或剪切&Run-seq数据联系起来是必要的。此外，还需要研究更详细的结构模型，说明H-H二聚化如何使Runx1募集以及这种募集如何影响靶基因转录。

原始出处：Leng F, Zhang W, et al. The transcription factor FoxP3 can fold into two dimerization states with divergent implications for regulatory T cell function and immune homeostasis. Immunity. 2022 Aug 9;55(8):1354-1369.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.07.002. Epub 2022 Aug 3. PMID: 35926508.