Sci Adv:血液里的“过剩劳动力”转身造血小板，军事医学研究院李艳华/裴雪涛团队通过五小分子化学重编程让T细胞“改行”

血小板输注是严重血小板减少症患者至关重要的生命挽救性治疗手段。目前，血小板制剂主要依赖于自愿献血者的全血捐献。然而，健康供者数量有限、血小板保质期短以及易受污染等因素共同对血小板供应造成了显著限制。

此外，许多患者需要反复输注血小板，这进一步加剧了供需失衡。近年来，干细胞研究与再生医学的快速发展为解决血小板临床短缺问题引入了创新方法。具体而言，利用干细胞诱导分化与细胞重编程技术，可在体外生成巨核细胞（MKs）和血小板，为满足日益增长的血小板制品需求提供了有前景的解决方案。

直接谱系重编程技术可促进生成适用于细胞治疗应用的目标细胞类型。多项研究表明，特定转录因子（TFs）的过表达能够将小鼠或人类体细胞重编程为造血干细胞和祖细胞（HSPCs）、红系祖细胞以及巨核细胞。

然而，基于转录因子的重编程方法需要基因操作，这引发了安全性问题并阻碍了其临床应用。相比之下，具有显著优势的小分子化合物可完全替代转录因子，将体细胞转化为目标细胞，包括诱导多能干细胞（iPSCs）、造血干细胞和祖细胞、内胚层祖细胞、神经元以及心肌细胞。

作者既往报道，一种由四种小分子 [4M；Bix01294、RG108、PD0325901 和丙戊酸 (VPA)] 组成的特定组合，能够将脐血成红细胞重编程为产生血小板的巨核细胞。这一发现促使作者探究，数量更丰富且临床可及性更高的T细胞是否可通过化学重编程获得巨核细胞命运。

T细胞是体外生成巨核细胞的理想起始材料，在脐血或外周血单个核细胞中占比40%至70%（29）。通过化学重编程将T细胞转化为巨核细胞，为生成安全高效生产血小板的种子细胞来源提供了一种有前景的方法。

图1.血小板减少性免疫缺陷小鼠血小板释放和iMKs的组织分布（摘自Science Advances）

在本研究中，作者观察到最初成功将成红细胞转化为巨核样细胞的4M化学混合物，诱导CD3+ T细胞化学重编程为诱导巨核细胞（iMKs）的效率相对较低。作者通过高通量小分子筛选优化了重编程方案，并发现Janus激酶1（JAK1）抑制剂AZD4205能够增强T细胞向诱导巨核细胞的化学重编程。

T细胞来源的诱导巨核细胞展现出典型的巨核细胞特征与功能。单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了诱导巨核细胞的异质性，鉴定出不同的诱导巨核细胞亚群，包括循环型、免疫型和偏向血小板生成的巨核细胞。伪时间分析进一步描绘了这种异质性背后的不同发育路径。

在功能上，诱导巨核细胞在体外生成能够释放血小板样颗粒的前血小板结构。体内移植实验进一步证实，输注至血小板减少症小鼠体内的诱导巨核细胞可在外周血中释放功能性人血小板。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb3177