Cell：通过确定人类乙酰胆碱受体结构，揭示自身免疫性疾病致病机制

患有自身免疫性疾病重症肌无力（myasthenia gravis）的人会出现肌肉无力，这会影响我们用来眨眼、微笑甚至移动身体的任何肌肉。

人们已经知道，这种疾病是由神经和肌肉之间的通信不畅引起的。身体的免疫系统错误地产生“自身抗体”，即攻击自身组织和蛋白质的抗体。在重症肌无力的情况下，身体会产生针对乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）的自身抗体，其中AChR是正常肌肉收缩功能的重要触发因素。

用于增强乙酰胆碱和抑制免疫系统的药物具有不同程度的成功，这让人们相信，重症肌无力可能是由不同人群的不同内在机制引起的。

如今，在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校生物科学学院和耶鲁大学的研究人员使用了一种名为冷冻电镜（cryo-EM）的前沿成像技术，以高分辨率探测人体肌肉AChR的细节。他们分析了六名不同重症肌无力患者的自身抗体。他们发现，这些抗体可以通过多种方式破坏正常AChR的功能。相关研究结果发表在Cell杂志上。

研究人员发现，某些自身抗体会阻断正常的乙酰胆碱结合过程，而另一些自身抗体则会激活免疫系统的补体途径，导致受体破坏。值得注意的是，所有自身抗体都直接破坏了AChR作为离子通道的功能。这些发现挑战了之前关于重症肌无力中的自身抗体如何破坏AChR活性的假设。

论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校生物科学学院神经生物学教授Ryan Hibbs说：“通过绘制受体AChR上的抗体结合位点，我们揭示了自身抗体如何导致重症肌无力的惊人多样性。这些知识有助于解释为什么一些患者对治疗的反应不同，并为开发更个性化的治疗方法奠定了基础。”

研究人员认为，未来的重症肌无力治疗可能靶向特定的抗体相互作用，而不是依赖于更通用的免疫抑制治疗。

Hibbs说，“这项研究不仅深化了我们对重症肌无力的理解，还揭示了自身抗体攻击离子通道的其他自身免疫性疾病，为更精确和有效的治疗策略提供了希望。”

耶鲁大学的Kevin O'Connor教授和Minh Pham收集了患者的血液样本，并进行了基于细胞的功能检测，以表征其自身抗体的病理特性。加州大学圣地亚哥分校的研究团队——Hibbs、博士后学者Huanhuan Li、研究数据分析师Jinfeng Teng和项目科学家Colleen Noviello——进行了高分辨率结构研究和电生理实验，以确定这些抗体如何与AChR相互作用并破坏其功能。

Noviello说，“通过将耶鲁大学的患者样本和功能见解与加州大学圣地亚哥分校的cryo-EM和生物物理学的分子分辨率相结合，我们首次能够可视化单个重症肌无力抗体如何与受体AChR结合并干扰其功能。这些见解为设计能够精确针对每位患者致病机制的治疗方法提供了一条新的前进道路。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Huanhuan Li et al, Autoimmune mechanisms elucidated through muscle acetylcholine receptor structures, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.004.