JCI Insight：肾脏常驻巨噬细胞具有7种不同的亚群并占据不同的肾脏微环境

巨噬细胞是吞噬和消化病原体、癌细胞或细胞碎片的免疫细胞。肾脏与身体的其他组织一样，从出生时就含有肾脏常驻巨噬细胞（kidney resident macrophage, KRM）。这些巨噬细胞保护肾脏免受感染或伤害，并通过吞噬碎片或垂死的肾脏细胞协助维持组织健康。

在其他器官中，巨噬细胞的位置影响它们的功能。如今，在一项新的研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的James George博士及其同事们首次报告说，小鼠肾脏包含七个不同的KRM亚群，它们位于空间上不连续的微环境中，而且每个亚群都有独特的转录组特征---这是一种衡量哪些基因是活跃的指标。这项新的研究是空间转录组学（spatial transcriptomics）的一个应用。相关研究结果近期发表在JCI Insight期刊上，论文标题为“Resident macrophage subpopulations occupy distinct microenvironments in the kidney”。

George说，“以前不知道KRM在肾脏内的特定区域的分层情况。巨噬细胞的空间位置影响它们在肺部、脾脏和肝脏等其他组织中的功能，并塑造它们对免疫挑战的反应。尽管许多疾病状态与KRM有已知的联系，并且靶向特定人群有很大的治疗希望，但是这种策略的成功设计和实施受到我们目前对KRM调控和损伤反应随时间变化的理解的限制。”

George、论文共同通讯作者Anupam Agarwal博士及其同事们追踪了正常肾脏中的KRM，以及通过限制血液流动19分钟造成实验性损伤后的肾脏中的KRM。这种急性肾损伤可导致慢性肾脏疾病，因此了解损伤后KRM亚群的变化是小鼠肾脏KRM图谱的一个重要部分。这类图谱将作为未来研究常驻巨噬细胞群体在正常和受伤肾脏中的作用的参考点。

这些受伤的肾脏在遭受损伤12小时、1天、6天和28天后接受调查。George说，“在遭受损伤后，我们追踪了这些KRM亚群，因为它们似乎在整个组织中重新定位，这表明这些细胞可能在应对损伤时发生了移动。”巨噬细胞有移动的能力，与阿米巴虫相似。

在遭受损伤28天后，三个KRM亚群基本上回到了受伤前的位置，但四个KRM亚群仍然分散在整个肾脏中。George 说，“因此，我们的数据支持长期以来推测的急性肾损伤后免疫系统的失调，这可能是导致急性肾损伤事件后慢性肾脏疾病风险增加的一个主要因素。”

人类的两个肾脏中每个都有100多万个肾单位（nephron）。肾单位是肾脏的微小功能单位，从血液中去除液体，然后将大部分液体返回血液，同时保留通过输尿管流向膀胱的废尿。肾单位的不同部分执行不同的功能，而且这些作者发现不同的KRM亚群与肾单位的不同部分相关联。

这项新的研究首先对从整个小鼠肾脏中分离出的58304个KRM进行了单细胞RNA测序。通过对3000个可变基因的分析，他们确定了七个主要的不同KRM亚群，它们具有独特的转录组特征。

六个KRM亚群中的差异表达基因表明至少有一种特定功能。比如，George说，“第1类KRM亚群、第3类KRM亚群和第6类KRM亚群中最重要的基因本体术语涉及抗菌、抗病毒和抗真菌反应。第2类KRM亚群包含与对铁的反应、吞噬和伤口愈合有关的术语，表明参与了稳态功能。第0类KRM亚群和第4类KRM亚群映射到很少的术语，但分析时提到了肿瘤坏死因子和细胞凋亡。这些不同的基因本体学映射表明，每个KRM亚群执行不同的转录程序，这可能是每个亚群所处位置的功能。”

急性肾脏损伤模型。图片来自JCI Insight, 2022, doi:10.1172/jci.insight.161078。

通过将肾脏的薄片放在大约四分之一平方英寸的Visium空间基因表达（Visium Spatial Gene Expression）显微镜载物片上，发现了这些KRM亚群的位置。这种Visium系统中的技术使得这些作者能够根据每个亚群的转录组特征定位它们在肾脏解剖结构中的位置。

正常肾脏中的两个KRM亚群位于肾皮质（renal cortex），即肾脏的外部区域。四个KRM亚群位于肾髓质（renal medulla），即肾皮质下面的区域，还一个KRM亚群位于肾乳突（renal papilla），即肾脏的中心区域。位置重要性的一个例子是三个KRM亚群的协调定位，以保护肾脏免受感染。George说，“第1类KRM亚群、第3类KRM亚群和第6类KRM亚群的转录组和位置描绘了一个来自输尿管的战略免疫屏障，这是肾脏感染最常见的起源。”

重要的是，损伤28天后的KRM转录组图谱---许多KRM亚群不再表达它们原来的图谱，而且存在于新的位置---持续地发生变化。George说，“鉴于急性损伤后转录和空间分布的持续破坏，KRM可能影响到向慢性肾脏疾病的转变。单个急性肾脏损伤事件极大地增加了发展为慢性肾脏疾病的风险，尽管这种转变背后的机制仍不清楚。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Matthew D. Cheung et al. Resident macrophage subpopulations occupy distinct microenvironments in the kidney. JCI Insight, 2022, doi:10.1172/jci.insight.161078.

2. Kidney resident macrophages have distinct subpopulations and occupy distinct microenvironments
https://medicalxpress.com/news/2022-09-kidney-resident-macrophages-distinct-subpopulations.html