Mol Ther子刊：CAR Treg细胞的新突破为自身免疫疾病带来曙光！

在一项新的研究中，来自南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的研究人员揭示了如何设计嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）Treg细胞的新规则。这一突破可能为对抗1型糖尿病等自身免疫性疾病提供更有效的工具。

相关研究结果近期发表在Molecular Therapy - Methods & Clinical Development期刊上，论文标题为“High-affinity chimeric antigen receptor signaling induces an inflammatory program in human regulatory T cells”。

调节性T细胞（Treg），作为T细胞的一种亚型，扮演着“和平使者”的角色，确保免疫系统不会过度反应或不足。它们就像免疫系统的将军，指挥着免疫反应的方向。然而，在过去的20年里，尽管科学家们一直试图利用这些细胞来治疗自身免疫疾病，但进展有限。

CAR-T细胞疗法已经在血癌治疗中取得了显著成功。这种疗法通过给患者自身的T细胞添加CAR，使它们能够识别并攻击特定的癌细胞。但是，当涉及到自身免疫疾病时，事情变得复杂起来。为了有效治疗这些疾病，Treg细胞必须被改造得更加精准和高效。

在这项研究中，研究人员发现了一个关键问题：目前使用的CAR构造体并没有针对Treg细胞的生物学特性量身定制，导致这些细胞产生不必要的炎症信号，这与它们原本应该减缓炎症的目标背道而驰。

第一作者Russell Cochrane说，“我们尝试通过降低CAR的亲和力——即它与靶标的结合程度——来解决这个问题。这样做后，我们发现它仍然可以通过多种机制抑制免疫反应，同时减少了促炎后果。”

论文通讯作者Leonardo Ferreira博士表示，“这项研究为我们实现Treg细胞治疗的承诺提供了新的线索。我们知道这是可能的，我们将继续努力。”研究人员正在探索不同的靶标选择策略，以更好地适应不同类型的疾病。例如，在器官移植中，目标是让免疫系统正常运作，而不是像传统做法那样广泛抑制整个免疫系统。

Ferreira强调，为了使Treg细胞发挥作用，它们必须是抗原特异性的。“多克隆Treg细胞就像是一个不聚焦的手电筒，即使你把30亿个这样的细胞植入患者体内，也不会改变疾病的进程。我们需要的是精准聚焦的光束，能够准确地瞄准需要保护的细胞。”

CAR和内源性TCR/CD28激活导致表型相似的Treg

为了进一步了解CAR如何影响Treg细胞的作用，研究人员正在使用单细胞分析技术，从蛋白水平和基因组水平上深入探究每个细胞的变化路径。“我们正试图找出内在信号变化的具体机制，”Cochrane解释说，“这样我们就可以更好地为Treg细胞定制CAR信号，避免一些细胞变成‘坏苹果’。”

总之，这项研究表明，通过调整CAR的亲和力，可以减少不必要的炎症反应，从而提高Treg细胞治疗的效率。随着研究的深入，科学家们有望开发出一种活体疗法，能够在不需要广泛免疫抑制药物的情况下，局部抑制不必要的炎症，为更多患者带来福音。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Russell W. Cochrane et al. High-affinity chimeric antigen receptor signaling induces an inflammatory program in human regulatory T cells. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101385.