女性生殖健康的“黑匣子”！ 子宫类器官研究表明：子宫上皮细胞分化存在年龄差异，并且和子宫内膜癌的发生紧密相连

在女性生殖健康领域，有一个关键问题一直困扰着科学界——女性生殖道（FRT）中的上皮细胞究竟是如何分化的？这个问题的答案对于理解生殖健康和相关疾病的发生机制至关重要。

近期，一项发表于Proc Natl Acad Sci U S A的研究Uterine organoids reveal insights into epithelial specification and plasticity in development and disease创新性地运用子宫类器官模型，为我们揭示了其中的奥秘。

上皮细胞的分化在女性生殖系统中起着基础性作用。FRT起源于缪勒管，它会分化出输卵管、子宫、宫颈和阴道等不同部位的上皮细胞。其中，宫颈和阴道上皮分化为分层鳞状上皮的过程，主要由p63激活的基因调控网络控制。然而，子宫上皮细胞抑制p63并确定自身特性的机制，至今仍未完全明晰。新生儿时期，FRT上皮细胞具有高度可塑性，是研究上皮细胞命运决定的关键时期，但目前我们对早期上皮细胞命运决定的机制了解十分有限。

为了深入探究这一复杂过程，科研团队从出生后3天（PND3）小鼠的宫颈、子宫和输卵管分离上皮细胞，培养类器官。同时，运用scRNA-seq技术，对细胞的异质性和分化动态进行详细分析。此外，还构建了3D共培养组合体模型和2D共培养系统，以此研究间充质细胞对上皮细胞命运的影响。

在新生儿FRT类器官发育方面，PND3小鼠的子宫内膜上皮类器官（EEO）呈现出两种不同结构：一种是类似输卵管上皮类器官的球形结构，具有清晰管腔；另一种是类似宫颈上皮类器官的致密分叶状结构。随着小鼠年龄从PND3增长到PND15，多层结构的EEO数量显著减少，这表明子宫上皮的分化存在明显的年龄依赖性变化。

图 1. 新生小鼠子宫类器官的建立与表征

从细胞异质性角度来看，对PND3和PND15小鼠的EEO进行scRNA-seq分析发现，PND3的EEO包含多种细胞类型，除管腔上皮细胞外，还有表达基底细胞标记的细胞。而PND15的EEO大多为管腔上皮细胞，这进一步证明随着发育的进行，子宫上皮细胞的命运逐渐趋于稳定。

间充质细胞在子宫上皮细胞命运决定中发挥着关键作用。通过共培养模型研究发现，子宫间充质细胞能够引导上皮细胞向管腔上皮方向分化。相反，与宫颈阴道间充质或皮肤成纤维细胞的异型相互作用，则会促进基底细胞分化。这说明间充质细胞通过分泌因子和细胞间的物理相互作用，对上皮细胞的分化方向产生重要影响。

图 2. 上皮和间充质的相互作用调控新生小鼠子宫发育

值得注意的是，研究还揭示了子宫发育与疾病状态之间的紧密联系。对比基底型EEO和人类子宫内膜癌的数据，发现两者存在共享的基因特征，并且在子宫内膜癌中，TGFB信号通路出现失调。这意味着子宫发育早期的相关机制，可能在癌症发生发展过程中被异常激活。

图 3. 子宫发育与疾病之间保守的上皮动态

这项研究通过对子宫类器官的深入研究，极大地增进了我们对子宫上皮细胞分化的理解，为研究生殖系统疾病和癌症的发病机制提供了重要的理论依据。子宫类器官模型为研究组织发育和病理机制提供了有力工具，有助于我们进一步探索相关疾病的发展过程。未来，随着研究的不断深入，我们有望基于这些成果开发出更具针对性的治疗方法，为女性生殖健康提供更坚实的保障。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rizo JA, Ahmad V, Pru JM, et al. Uterine organoids reveal insights into epithelial specification and plasticity in development and disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025;122(5):e2422694122. doi:10.1073/pnas.2422694122