Cell：IL-25诱导的记忆2型固有淋巴细胞，强化黏膜免疫

肠道寄生蠕虫适应脊椎动物的过程涉及进化出一系列策略，以减轻对宿主组织的损害，从而支持自己的繁殖以及后代向环境中的传播。肠道寄生蠕虫会启动由 IL-25 介导的簇状细胞-2 型固有淋巴细胞（ILC2）回路，从而增强宿主的屏障保护，尽管活的肠道寄生蠕虫能够靶向并限制这一通路。

2025 年 9 月 5 日，加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：IL-25-induced memory type 2 innate lymphoid cells enforce mucosal immunity 的研究论文。

该研究揭示了 IL-25 诱导的一种效应记忆 2 型固有淋巴细胞（effector-memory ILC2），其可在多种警报素缺失的情况下仍能保持激活状态，强化黏膜免疫，同时避免对慢性炎症产生不良的敏感性，从而揭示了一条利用先天免疫细胞协调分布式黏膜防御的通路。

组织在生命周期中的适应性可视为压力累积驱动的系统性调整，这些压力通过诱导转录重编程、表观遗传修饰及细胞组分重构，促使组织以更高效的损伤应答和感染防御机制维持稳态平衡。早期研究多聚焦免疫细胞在适应性调控中的作用，但目前尚存争议：组织修复能力的增强究竟源于器官内全体细胞的协同响应，还是由少数关键细胞类型进行层级化调控？

最新证据表明，上皮干细胞（尤其位于皮肤、肠粘膜等屏障组织中）自身会累积转录组和表观组的可塑性变化，这种“记忆化”编程赋予其子代细胞更强的功能可塑性以加速组织修复，但这可能造成增殖失控与促炎性微环境等病理代价。

小肠作为核心屏障组织，其功能特殊性体现在营养吸收过程需协调两极化免疫应答：对食源性抗原与共生菌群维持免疫耐受，同时对摄入的毒素与病原体建立免疫防御。在野生哺乳动物中，寄生蠕虫作为近乎普遍定植于肠黏膜界面的生物，展现出宿主-寄生虫互作具有高度协同进化特征。不同于细菌、真菌与病毒，寄生蠕虫在宿主体内通常不进行复制，而是通过产生大量后代（虫卵或幼虫）排出体外完成发育。宿主对蠕虫的免疫保护呈现不完全性，具体表现为耐受（Tolerance）、免疫调控（Immune regulation）与伴随免疫（Concomitant immunity）的复合模式——感染个体虽无法清除已成熟的繁殖期成虫，却能对虫卵或幼虫的再感染建立抵抗力。

在这项研究中，研究团队从小肠组织响应蠕虫感染相关进化选择压力的角度切入（旨在降低组织损伤的进化约束），重点解析以宿主保护为导向的适应性通路，而非病理性代偿机制。

该团队以及其他研究团队前期研究揭示了小肠簇细胞-2 型固有淋巴细胞（ILC2）回路的核心作用。简而言之，肠道内稀有化学感应型簇细胞通过表达特异性受体识别管腔微生物代谢产物，继而释放 IL-25 激活固有层驻留的 ILC2（持续表达 IL-25 受体）。被激活的 ILC2 随即分泌 IL-13，促使肠上皮向杯状细胞与簇细胞谱系分化——这一过程不仅增强保护性黏液层的生成，同时强化上皮界面的“感知-应答”能力。

值得注意的是，慢性寄生虫感染或通过遗传学手段敲除 ILC2 内源性抑制性反馈通路，可导致回路持续激活，引发包括小肠形态重塑（长度增加）、上皮/免疫细胞组分重构、代谢稳态偏移及抗感染能力增强在内的多维度适应性改变。然而，此类适应效应的持续时间及其维持依赖的核心细胞类型与分子通路，目前仍未完全阐明。

研究团队利用重组 IL-25 建立了一种由之前未被描述的具有免疫记忆特征的 2 型固有淋巴细胞（ILC2）群驱动的长期小肠适应模型；上皮干细胞区室的功能未发生改变。与先天“训练”免疫的共识定义不同，即 ILC 发生表观遗传修饰并在二次刺激时增强其反应，IL-25 诱导的 ILC2 分化为组织驻留、持久且活化的细胞，即使在缺乏警报素细胞因子的情况下也能维持。研究团队将这些细胞命名为效应记忆 ILC2。尽管数量较少，但效应记忆 ILC2 在野生型小鼠中存在，在 IL-25 缺陷型小鼠中几乎不存在，并且由自然状态下蠕虫感染产生。这些结果确定了效应记忆 ILC2 是 2 型炎症引起的持久肠道适应的介质，并揭示了一种通过细胞因子驱动策略增强黏膜屏障长期适应性的方法。

该研究的核心发现：

IL-25 可诱导小肠产生持久的适应性变化；

2 型固有淋巴细胞（ILC2）对于肠道适应的建立和维持是必需的；

IL-25 诱导的 ILC2 具有效应记忆免疫细胞的特性；

IL-25 诱导的组织适应性促进对黏膜病原体的抵抗。