Nat Commun：揭示特殊蛋白RANK在人类机体泌乳和乳腺癌发生过程中所扮演的关键角色

哺乳动物的产奶是生物体的一个关键过程，而且其会在进化过程中不断完善，这一过程是由负载的分子机制所调控的，目前仍在被研究人员进行研究。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Luminal Rank loss decreases cell fitness leading to basal cell bipotency in parous mammary glands”的研究报告中，来自西班牙国立癌症研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了一种名为RANK的特殊蛋白在机体哺乳和乳腺癌发生过程中所扮演的关键角色，RANK蛋白对于机体乳腺功能非常重要，同时在乳腺癌发生过程中也发挥着重要作用。

乳汁的产生过程在乳腺上皮组织中发生，乳腺上皮组织主要由两种主要的细胞类型组成，即管腔细胞（luminal）和基底细胞（basal），管腔细胞是排列在乳腺导管的第一层，其会参与实际的乳汁产生，而基底细胞则包围着管腔细胞并会引起收缩，从而促使乳汁在哺乳期进行流动。值得注意的是，管腔细胞和基底细胞系都起源于基底细胞，基底细胞会在胚胎中分化为管腔细胞，然而其会在机体出生后不断特化，从而就使得基底细胞仅能产生基底细胞系，而管腔细胞则仅能产生管腔细胞系。

在这项最新研究中，研究人员描述了这两类细胞在怀孕和哺乳期间的行为和相互作用机制，同时还阐明了RANK蛋白在其中所发挥的作用。自从研究者González-Suárez在2010年发现了RANK蛋白在乳腺癌发生过程中扮演着关键角色以来，该蛋白就成为了其研究的重要。本文研究结果建立了仅在管腔细胞或基底细胞中抑制RANK蛋白的动物模型，因此研究人员就能有效区分每一种细胞类型的功能，而这或许是迄今为止未知的。这项研究表明，RANK抑制对乳腺功能的影响或许是不同的，这取决于小鼠是首次怀孕还是二次怀孕，或者其是否已经怀孕。当RANK蛋白在怀孕前从管腔细胞中移除时，这些细胞就会开始异常分化为另一种负责乳汁形成的细胞类型，即肺泡细胞（alveolar cells），然而第一次泌乳就会失败，因为这些异常的肺泡细胞并不能产生乳汁。

揭示特殊蛋白RANK在人类机体泌乳和乳腺癌发生过程中所扮演的关键角色。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-41741-5

在第二次怀孕时，管腔细胞就会变得更加不正常，这或许就会使得基底细胞警觉起来，重新获得分化为管腔肺泡细胞的能力，如今其就有能力产生乳汁了，在第二次怀孕时哺乳就会成功。换句话说，由于这些基底细胞的“拯救行动”（resue action），实际上其会表达RANK蛋白，所以就会发生功能性的哺乳行为；这种基底细胞的双潜能或许会在生理环境中产生，从而恢复诸如哺乳等重要的机体过程。

研究者发现，有意思的是，在没有RANK蛋白时，即使雌性小鼠并未进入妊娠阶段，其机体中的管腔细胞也会以一种异常的方式分化为肺泡细胞，而且第一次怀孕和第二次怀孕之间的差异也是相关的，关于这些过程与人类泌乳的类似可能性，研究者认为，这或许是可能的，当然还需要后期进一步研究才能确定。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rocha, A.S., Collado-Solé, A., Graña-Castro, O. et al. Luminal Rank loss decreases cell fitness leading to basal cell bipotency in parous mammary glands. Nat Commun 14, 6213 (2023).doi：10.1038/s41467-023-41741-5