人类再生医学找到新线索！Cell：蝾螈断肢再生靠“全身备战”，交感神经触发干细胞“总动员”

生物学家一直对墨西哥钝口螈（Ambystoma mexicanum）再生完整肢体的能力着迷 —— 它们能从断肢处长出全新的手臂、腿甚至尾巴，而人类却连指尖缺损都难以修复。

如今哈佛大学 Jessica Whited 团队在《细胞》杂志发表的研究，终于揭开了这一 “再生魔法” 的关键：蝾螈的再生不是损伤部位 “孤军奋战”，而是靠交感神经系统启动 “全身总动员”，激活远端未受伤组织的干细胞，让它们提前进入 “备战状态”，为可能的再次损伤快速响应。这种靠肾上腺素能信号协调的全身反应，不仅解释了蝾螈在野外多次断肢仍能存活的原因，更为人类再生医学提供了可借鉴的 “分子蓝图”。

“我们一直好奇，蝾螈断了一条腿，为什么另一条好腿的细胞也会变得活跃。” 研究第一作者、哈佛大学干细胞与再生生物学系博士后 Duygu Payzin-Dogru 解释。早在 2018 年，Whited 团队就发现，蝾螈截肢后，不仅断肢处会形成再生芽基（含大量前体细胞的团块），连对侧未受伤的肢体、甚至内脏器官的细胞都会进入分裂状态，这一现象被称为 “全身激活”。但当时团队还不知道是什么信号在 “传递损伤消息”。经过六年研究（最终涉及 38 位研究者），他们发现，这个 “传令兵” 正是交感神经系统——也就是调控 “战斗或逃跑” 反应的神经网络。

为验证交感神经的作用，团队用 6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）消融蝾螈的交感神经纤维。结果显示，失去交感神经后，蝾螈不仅无法启动全身细胞激活，连断肢处的芽基都难以形成，增殖细胞数量锐减，这说明交感神经既是 “全身动员令” 的发出者，也是局部再生的 “助推器”。

进一步研究发现，交感神经释放的去甲肾上腺素，通过两种不同的受体调控再生：α₂A- 肾上腺素能受体负责 “远端备战”——当团队用育亨宾（yohimbine）阻断这种受体时，对侧肢体的干细胞不再激活；而用可乐定（clonidine）激活该受体，蝾螈的断肢再生速度能显著加快，芽基形成更早、指分化更快。另一种β- 肾上腺素能受体则专注 “局部修复”——用普萘洛尔（propranolol）阻断它，虽然不影响全身细胞激活，却会导致断肢处巨噬细胞招募减少（巨噬细胞对芽基形成至关重要），最终延缓再生。

更关键的是，这两种肾上腺素能信号都会 “激活” 下游的mTOR通路——这个调控细胞生长分裂的核心通路，是连接神经信号和再生反应的 “关键枢纽”。团队用雷帕霉素（rapamycin）抑制mTOR后，无论是全身干细胞激活，还是断肢再生速度，都出现明显下降；即使蝾螈处于饥饿状态，mTOR仍能调控全身激活，说明它在再生中的核心地位。

这些被 “动员” 的细胞也有独特特征。通过单细胞测序和 ATAC-seq分析，团队发现，全身激活的细胞主要是成纤维细胞、卫星细胞等成体干细胞 / 祖细胞——它们和正常稳态下增殖的细胞类型一致，但会发生 “表观准备”：染色质上与上皮 - 间质转化（EMT）相关的转录因子（如Twist1、Snai1）结合位点变得开放，让细胞更容易在后续损伤时启动迁移和分化，形成芽基。不过这种 “备战状态” 并不持久：用 EdU 标记分裂细胞后发现，激活的细胞只分裂 2-8 次就会停止，4 周后再截肢，再生速度就和未激活的蝾螈无差异——“就像身体知道‘备战’成本高，不能长期维持，”Payzin-Dogru 说。

这种机制在野外有重要意义。团队观察近缘物种虎蝾螈（Ambystoma tigrinum）的自然种群发现，许多幼虫会同时再生 3 条不同阶段的肢体，这意味着它们在野外常因捕食或同类相食多次断肢，而 “全身激活” 能让它们快速修复，提高生存概率。“蝾螈的再生不是‘一次性技能’，而是应对频繁损伤的‘生存策略’，”Whited 教授补充。

对人类而言，这项研究的启示在于：我们体内也存在肾上腺素能信号和mTOR通路，只是这些通路在再生中的作用被 “隐藏” 了。“人类有相同的‘零件’，只是需要找到正确的‘组装方式’，”Payzin-Dogru 说。未来或许可以通过调控α₂A- 肾上腺素能受体或mTOR，激活人体自身的干细胞 “备战”，为创伤修复、甚至肢体再生提供新方案，比如帮助截肢患者加快残端愈合，或为器官移植后的组织修复提供支持。

这项研究更颠覆了 “再生是局部事件” 的传统认知。“过去我们总盯着断肢处的芽基，却忽略了全身的配合，”Whited 说，“蝾螈的再生是一个‘全身工程’，这或许是所有拥有强再生能力生物的共同特征——这可能是未来再生医学最该关注的方向。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：
Duygu Payzin-Dogru et al, Adrenergic signaling coordinates distant and local responses to amputation in axolotl, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.09.025.