Nat Med：增强大脑免疫细胞的功能或能改善阿尔兹海默病的疗法

在对抗阿尔茨海默病（AD）的漫长征途中，科学家们已经奋斗了三十多年。这种疾病以其对患者记忆和认知功能的无情侵蚀而闻名，而其背后的“罪魁祸首”之一就是大脑中积累的淀粉样β蛋白（Aβ）斑块，这些斑块如同大脑中的“垃圾堆”阻碍着神经细胞的正常功能，进而引发了一系列认知障碍。多年来，研究者们一直试图通过清除这些斑块来治疗阿尔茨海默病，然而这一策略的效果并不理想，甚至在某些情况下还引发了严重的副作用。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究提出了一种全新的治疗思路，即通过增强大脑自身的免疫细胞来更有效地清除这些有害的斑块。

这项研究中，研究人员首次采用了尖端技术—空间转录组学（Spatial Transcriptomics）对参与阿尔茨海默病临床试验的人类大脑样本进行了深入分析。通过这项技术，科学家们就能精确地定位大脑组织样本中基因活动的具体空间位置，研究人员分析了接受淀粉样β蛋白免疫治疗的阿尔茨海默病患者捐赠的大脑组织，并将其与未接受治疗的患者的大脑组织进行了比较。结果表明，当治疗有效时，大脑中的免疫细胞（称为小胶质细胞）不仅能够清除斑块，还能帮助恢复大脑的健康环境。这一发现有望彻底改变阿尔茨海默病治疗的未来，将研究重点从单纯地清除斑块转移到利用大脑的自然防御机制上来。此前，阿尔茨海默病疫苗的尝试因免疫系统反应导致危险的大脑肿胀而失败。即使是目前FDA批准的抗体治疗也存在争议，其只能提供有限的益处，并且可能伴有副作用和高昂的价格。

在这项研究中，研究人员发现，并非所有小胶质细胞都同样擅长清除斑块；有些小胶质细胞在清除斑块方面表现出色，而有些则显得力不从心。此外接受治疗的大脑中的小胶质细胞会根据大脑区域和免疫治疗的类型进入不同的状态，研究人员还发现，某些基因（如TREM2和APOE）在小胶质细胞中对治疗的反应更为活跃，能帮助这些细胞清除淀粉样β蛋白斑块。研究者David Gate博士说道，长期以来，阿尔茨海默病治疗领域一直存在一个疑问：如果我们诱导这些免疫细胞清除淀粉样蛋白，其是否会一直处于清除模式。我们发现的答案是否定的，其能清除淀粉样蛋白，然后恢复正常，甚至有助于大脑的愈合。

阿尔茨海默病的发病机制通常被比作多米诺骨牌效应，如果能够在淀粉样斑块引发tau蛋白病理变化（这是阿尔茨海默病患者认知衰退的关键驱动因素）之前将其清除，那么整个病理过程就会被阻止，从而防止进一步的损害。研究者指出，对于已经患有阿尔茨海默病的人来说，是的，你也许可以清除淀粉样蛋白，但如果tau蛋白的传播已经开始，你将面临一场艰难的战斗。但如果在人们尚未出现tau蛋白病理变化的早期阶段进行治疗，或许可以阻止多米诺骨牌效应的发生。本文研究首次揭示了小胶质细胞（大脑的免疫细胞）在某些大脑区域中限制淀粉样蛋白扩散的机制，这些细胞在经过淀粉样靶向药物治疗后发挥了作用。

活性的Aβ或能免疫维持Aβ生境中的炎症水平

研究者指出，如果我们能够确定与病理清除相关的机制，并找到与药物反应良好的个体的免疫细胞的遗传特征，那么也许有一天我们可以绕过整个药物过程，直接靶向这些特定的细胞。目前还没有方法可以靶向这些免疫细胞，但大脑细胞靶向技术每年都在不断改进。这项研究包括了6个没有神经疾病的大脑对照组，6个未接受任何免疫治疗药物的阿尔茨海默病患者的大脑，及13个接受过淀粉样β蛋白疫苗接种的大脑。在这些接受疫苗接种的大脑中，有7个大脑中的淀粉样斑块清除水平很高，而另外6个大脑中的清除量则有限。科学家们随后比较了这两组大脑中的免疫细胞。

如今研究人员有机会分析迄今为止最大的接受淀粉样靶向药物治疗的阿尔茨海默病患者死后大脑队列—这些药物与目前FDA批准用于阿尔茨海默病的药物类似；这就能促使研究人员研究分析为何一些个体对这些治疗反应良好并成功清除有毒淀粉样β蛋白，而另一些人则不能的大脑机制。研究者发现大脑免疫细胞在这个过程中起着关键作用，并确定了驱动这些差异的分子遗传因素。阿尔茨海默病是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是大脑中淀粉样β蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累。长期以来，科学家们一直试图通过清除这些斑块来治疗这种疾病。然而，早期的阿尔茨海默病疫苗试验因引发大脑肿胀等严重副作用而失败，尽管如此，科学家们并未放弃，他们一直在寻找更安全、更有效的方法来清除这些有害的斑块。

本文研究的最大亮点在于科学家们揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病治疗中的“双重身份”，一方面，这些细胞能够有效地清除淀粉样β蛋白斑块；另一方面，它们还能在清除斑块后恢复正常功能，甚至有助于大脑的愈合。这一发现打破了以往对小胶质细胞的单一认识，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的思路。此外，研究还发现，小胶质细胞在不同大脑区域和不同免疫治疗策略下的反应存在差异，这意味着，未来的治疗可能需要根据患者的具体情况，选择最适合的治疗方案；例如，某些患者可能需要更强的免疫激活，而另一些患者则可能需要更温和的治疗，以避免过度激活免疫系统导致的副作用。

这项研究不仅揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病治疗中的重要作用，还为开发更有效的治疗方法提供了新的靶点。通过增强小胶质细胞的功能，我们或许能够更有效地清除大脑中的淀粉样β蛋白斑块，从而延缓甚至阻止阿尔茨海默病的进展。这对于数百万患有阿尔茨海默病的患者及其家属来说，无疑是一个巨大的福音。此外，这项研究还强调了个体化治疗的重要性。未来，我们或许可以根据患者的基因特征和大脑病理状态，制定个性化的治疗方案，从而提高治疗效果，减少副作用。这将为阿尔茨海默病的治疗带来一场革命性的变革。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

van Olst, L., Simonton, B., Edwards, A.J. et al. Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). doi：10.1038/s41591-025-03574-1