Nat Immunol：给免疫细胞松绑——科学家找到让T细胞重新“咬人”的关键开关

全球约有2.96亿人长期携带乙肝病毒，它是肝硬化和肝癌的主要推手之一；更棘手的是，慢性乙肝之所以难以清除，并非病毒本身多么凶悍，而是本该冲锋陷阵的CD8+ T细胞在长期感染中逐渐“躺平”—增殖能力下降、效应功能衰退，医学上称之为T细胞耗竭。与此同时，肿瘤微环境也擅长用类似的套路让T细胞丧失战斗力，如何让这些疲惫的免疫战士重新振作，一直是慢性感染和肿瘤免疫治疗领域的核心难题。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“ANKRD11 deficiency reprograms CD8⁺ T cell differentiation to enhance immunity in chronic infection and cancer”的研究报告中，来自中国科学院微生物研究所等机构的科学家们通过研究找到了一种名为ANKRD11的关键表观遗传调控因子，其正是压制CD8⁺ T细胞活性的那只“看不见的手”。

这项研究中，研究人员首先构建了一种人源化小鼠模型，其能模拟人类对乙肝病毒的免疫应答特征，同时他们还鉴定出了一个针对临床相关HBV表位的T细胞受体。在此基础上，研究人员利用先进的遗传学工具对全基因组进行筛查，寻找可能影响T细胞应对慢性乙肝的基因。在众多候选基因中，Ankrd11脱颖而出—此前它从未被与T细胞功能联系起来，但筛查结果显著，且从生物学逻辑上看，它作为基因开关的调控者非常合理。

随后，研究人员在T细胞中特异性敲除Ankrd11，结果令人惊喜：T细胞的发育并未受到影响，但其抗击感染的能力却大幅增强。这些改造后的T细胞产生更高水平的关键免疫分子，攻击受感染细胞和癌细胞时也更加高效。深入分析显示，缺失ANKRD11后，与T细胞功能相关的基因更容易被激活，说明这个蛋白平时扮演的是T细胞活性的“刹车”角色。更妙的是，ANKRD11缺陷的T细胞对通常抑制免疫应答的信号也变得不那么敏感，仿佛摘掉了耳塞，不再理会那些让人泄气的负面指令。

机制层面上，Ankrd11的缺失通过上调AP-1家族基因来发挥作用。AP-1是一组帮助CD8+ T细胞对感染和肿瘤发起有效应答的转录因子。研究还发现，失去Ankrd11会驱动祖细胞样耗竭T细胞向终末耗竭T细胞转化，同时将PD-1阴性、TOX阴性的耐受性细胞重编程为功能性效应细胞。这些改造后的T细胞颗粒酶水平升高，效应功能更胜一筹，在病毒控制和肿瘤消退方面表现优异。

在多种疾病模型中，这一策略的有效性得到了反复验证，在乙肝小鼠模型中，从T细胞中移除Ankrd11后，肝脏内免疫细胞更加活跃，有助于清除病毒并改善疾病结局。在另一种病毒模型和肿瘤模型中，缺乏Ankrd11的T细胞能更好地抗击病毒、缩小肿瘤，即便在其他治疗已经失败的情况下依然有效，研究人员还发现，将这一策略与现有疗法联合使用，治疗效果会进一步增强。

这项研究首次将ANKRD11鉴定为限制T细胞对抗慢性病毒感染和肿瘤的重要调控因子，它就像一个隐藏在免疫细胞内部的制动装置，一旦松开，T细胞便能重拾斗志；靶向ANKRD11有望成为增强机体自身免疫应答的潜在策略，尤其适用于现有疗法效果不佳的慢性乙肝感染和癌症患者。对于数亿慢性乙肝携带者和众多对免疫治疗无应答的肿瘤患者而言，这无疑提供了一个值得期待的新方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xu, W., Guo, J., Cao, X. et al. ANKRD11 deficiency reprograms CD8+ T cell differentiation to enhance immunity in chronic infection and cancer. Nat Immunol (2026). doi：10.1038/s41590-026-02652-x.