JCI：揭秘关键基因在结直肠癌发生过程中扮演的关键角色

在癌症的世界里，结直肠癌（CRC，Colorectal Cancer）无疑是一个令人警惕的名字，其不仅是全球第二大癌症相关死亡原因，更是一个复杂的分子迷宫。尽管科学家们已经揭示了一些与结直肠癌相关的分子变化，但这些变化如何推动癌症的发展仍然是一个未解之谜。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“SOX9 suppresses colon cancer via inhibiting epithelial-mesenchymal transition and SOX2 induction”的研究报告中，来自密歇根大学医学院等机构的科学家们通过对小鼠模型和结直肠癌组织进行研究后发现，SOX9基因的缺失或会促进肿瘤进展，而其调控的途径或有望作为未来治疗的一个潜在靶点。

结直肠癌的发病率在全球范围内居高不下，其复杂性在于多种分子机制的相互作用。其中，APC基因突变是结直肠癌中最常见的分子事件之一，约80%的结直肠癌患者存在APC基因的失活突变。APC基因编码的蛋白质在细胞周期调控和细胞黏附中起着关键作用，其失活会导致细胞增殖失控和肿瘤的发生。然而APC基因并非孤军作战，SOX9基因也在其中扮演着重要角色。

SOX9基因能编码一种转录因子，其在胚胎发育和组织稳态中起着关键作用，此前对SOX9在结直肠癌中的作用的相关研究一直存在争议，一方面研究显示，SOX9可能会促进结直肠癌的发展，另一方面也有研究认为SOX9表达的减少或缺失或是肿瘤发展的促进因素，这种矛盾使得SOX9在结直肠癌中的确切作用成为一个亟待解决的问题。为了深入探究SOX9在结直肠癌中的作用，研究人员构建了小鼠模型同时失活了SOX9和APC基因，研究结果表明，与单独失活APC基因的小鼠相比，同时失活SOX9和APC基因的小鼠会出现更具侵袭性的肿瘤；这些肿瘤不仅表现出更高的恶性程度，还伴随着上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）现象。EMT是一种细胞状态的转变，其会使得原本固定在肠道表面的细胞获得迁移能力进而侵入周围组织，从而就能为肿瘤的转移提供可能。

与仅具有Apc失活的小鼠结肠病变相比，同时具有Apc和Sox9失活的小鼠结肠病变表现出更严重的异型增生性改变和侵袭性特征

随后，研究人员进一步分析了近400名结直肠癌患者的临床数据，结果发现，约20%的肿瘤样本中SOX9表达水平较低或完全缺失，这些患者的总体生存率明显低于SOX9表达正常水平的患者，这就进一步证实了SOX9在结直肠癌中的抑癌作用。这项研究中，研究人员揭示了SOX9在结直肠癌中的双重身份；一方面，SOX9的缺失会促进肿瘤的进展和侵袭性，这就表明SOX9在某些情况下或是一个抑癌基因，另一方面，SOX9的过量表达或许也会促进肿瘤的发展，这就使得SOX9的作用更加复杂。这种双重身份的发现不仅为结直肠癌的治疗提供了新的思路，也为未来的癌症研究开辟了新的方向。此外，研究人员还发现，SOX9的缺失与肿瘤的EMT现象密切相关，EMT是肿瘤转移的关键步骤之一，通过抑制SOX9的活性或许有望阻止肿瘤细胞的转移从而改善患者的预后，这一发现为开发针对SOX9的治疗策略提供了理论基础。

尽管这项研究取得了重要的进展，但研究人员指出，SOX9在结直肠癌中的作用并非一成不变。不同的患者可能因基因背景、肿瘤微环境等因素而表现出不同的SOX9作用模式。因此，未来的研究需要进一步探索SOX9与APC基因之间的相互作用，以及SOX9在不同结直肠癌亚型中的具体作用机制。

此外，研究人员正在努力将这些发现转化为临床应用，通过开发针对SOX9的靶向治疗药物有望为结直肠癌患者提供更有效的治疗方案，同时对SOX9的深入研究或许也有助于科学家们更好地理解结直肠癌的分子机制，从而为癌症的早期诊断和个性化治疗提供新的思路。总之，本文研究不仅为我们揭示了SOX9在结直肠癌中的复杂作用，也为未来的癌症治疗提供了新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ying Feng,Ningxin Zhu,Karan Bedi, et al. SOX9 suppresses colon cancer via inhibiting epithelial-mesenchymal transition and SOX2 induction, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI:10.1172/JCI184115.