Nat Commun：新研究揭示KSHV病毒劫持人类蛋白诱发癌症机制

在一项新的研究中，来自美国克利夫兰诊所的研究人员发现了卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, KSHV）——又称为人类疱疹病毒8型（human herpesvirus 8, HHV8），诱发癌症的一个关键机制。这一发现为包括卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤和HHV8 相关多中心卡斯特曼病在内的KSHV 相关癌症提供了有效的新治疗方案。相关研究结果于2024年2月16日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Hijacking of nucleotide biosynthesis and deamidation-mediated glycolysis by an oncogenic herpesvirus”。

论文通讯作者、克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心的Jun Zhao博士说，“我们的研究结果具有重大意义：全球10%至20%的癌症是由病毒引起的，随着新发现的出现，这一数字还在不断增加。用标准的癌症疗法治疗病毒诱发的癌症可以帮助缩小已经存在的肿瘤，但并不能解决内在的病毒感染问题。了解病原体如何将健康细胞转化为癌细胞，可以发现可利用的漏洞，使我们能够制造和重新利用现有药物，有效治疗与病毒相关的恶性肿瘤。”

这些新的研究揭示，KSHV操纵两种名为CDK6和CAD的人类酶，重塑了人类细胞产生新核苷酸和处理葡萄糖的方式。受感染细胞的生长方式和 KSHV 的持续存在方式发生了变化，这使得细胞形成肿瘤的风险大大增加，并在致癌过程中发挥了至关重要的作用。

这些作者发现，KSHV激活了一条驱动细胞代谢和增殖的特定通路。在临床前模型中，用现有的美国食品药品管理局（FDA）批准的乳腺癌药物抑制这一过程，可以减少 KSHV 复制，阻止淋巴瘤进展，缩小现有肿瘤。

与其他疱疹病毒一样，KSHV 最初通常没有任何症状，并且在原发感染后仍留在体内。这种病毒处于休眠状态，受到免疫系统的抑制。然而，当免疫力下降（比如老年人、HIV/AIDS感染者和接受移植手术者）时，KSHV 就会重新激活。在这些高危人群中，活跃的KSHV会诱发侵袭性癌症。

图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-45852-5

KSHV 引发的癌症作用迅速、侵袭性强、难以治疗。据估计，北美和北欧有 10%的人感染了 KSHV，但这一数字在全球各地都不尽相同。据估计，北非部分地区有 50%以上的人感染了这种病毒。据专家估计，由于 KSHV 常因缺乏症状而得不到诊断，因此感染率会更高。这些发现不仅对KSHV有影响，人们还可以将KSHV的知识应用到其他可能使用这种相同过程致癌的癌症相关病毒上。

Zhao博士与克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心科学主任Michaela Gack博士合作，了解细胞的代谢过程，从而发现KSHV的弱点。

快速复制的癌细胞会对代谢进行重编程，以促进生长。与此同时，大多数病毒自身无法产生能量或必要的分子，因此它们需要依靠人体细胞代劳。这些作者发现，KSHV通过劫持宿主蛋白 CDK6 和 CAD，使受感染的细胞产生额外的代谢物，从而使这种病毒复制更快，细胞增殖失控。

这些作者用 CDK6 阻断药物帕博西尼（Palbociclib，一种FDA批准的乳腺癌药物）以及一种针对 CAD 的化合物治疗临床前模型。他们发现肿瘤大小明显缩小，癌症存活率明显提高：治疗一个月后，大多数肿瘤几乎消失，其余肿瘤缩小了约80%。部分淋巴瘤细胞系的存活率提高到了 100%。

Zhao博士和他的团队正在努力更好地了解 KSHV、CDK6/CAD 通路和癌症形成之间的联系。他们计划利用所获得的知识，实施和改进他们的实验性药物组合，以便进行临床试验。

Zhao博士说，“病毒和癌症都可能劫持细胞代谢，导致发病。通过研究这些代谢重构机制，我们希望找到致癌病毒和非病毒性癌症的致命弱点。我很期待看到这类研究工作的未来进展。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Quanyuan Wan et al. Hijacking of nucleotide biosynthesis and deamidation-mediated glycolysis by an oncogenic herpesvirus. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-45852-5.

Cleveland Clinic Researchers Uncover How Virus Causes Cancer, Point to Potential Treatment
https://newsroom.clevelandclinic.org/2024/03/01/cleveland-clinic-researchers-uncover-how-virus-causes-cancer-point-to-potential-treatment