Science：利用来自COVID-19患者的强效中和抗体鉴定出新冠病毒的多个脆弱靶标
来源：本站原创 2020-06-22 22:22
2020年6月22日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来，中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段，严重的急性呼吸道感染症状出现了，一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和
2020年6月22日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来，中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段，严重的急性呼吸道感染症状出现了，一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日，中国疾病预防控制中心（China CDC）从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒，最初被世界卫生组织（WHO）命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的症状较轻，预后良好。到目前为止，一些患者已经出现严重的肺炎，肺水肿，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
2020年2月11日，世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。同一天，负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章，指出该研究小组已经决定，新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）的变种。因此，将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一点是，尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2，但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字（SARS-CoV-2）和SARS（严重急性呼吸综合征，也称非典型肺炎）没有关联。不过，这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道，世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字，而且不打算采用此名称。
冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类，它们主要引起人类的呼吸道感染：两种高度致命性的冠状病毒，即严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）；4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
SARS-CoV-2的迅速传播对全球健康、旅游和经济产生了重大影响。因此，迫切需要预防和治疗措施。康复期的COVID-19患者表现出较强的抗SARS-CoV-2 刺突蛋白（S蛋白）特异性B细胞反应，并产生记忆B细胞和产生抗体的B细胞，这些B细胞可能参与了对感染的控制和体液免疫的建立。
在一项新的研究中，来自荷兰阿姆斯特丹大学、伊拉斯莫斯医学中心、美国斯克里普斯研究所和康奈尔大学威尔医学院的研究人员利用来自SARS-CoV-2的稳定化融合前刺突蛋白，从3名康复期患者中分离出18种中和抗体（NAb）。相关研究结果于2020年6月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability”。
这些抗体具有低水平的体细胞高频突变（somatic hypermutation），并且在VH1-69、VH3-30-3和VH1-24基因的使用中表现出较强的富集。其中的一小部分抗体在低至0.007μg/mL时就能够强效地抑制真正的SARS-CoV-2感染。
竞争和电镜研究说明SARS-CoV-2 S蛋白含有多个不同的抗原位点，包括多个受体结合结构域（RBD）表位以及非RBD表位。除了为疫苗设计提供指导外，这些抗体也是COVID-19治疗和预防的有希望的候选药物。
这19种靶向S蛋白上不同的抗原位点，其中的两种中和抗体对真正的SARS-CoV-2病毒具有皮摩尔中和活性（IC50分别为0.007和0.009μg/mL，或者说47和60pM）。
这说明SARS-CoV-2感染引起的高亲和力和交叉反应的中和抗体靶向S蛋白上的RBD以及非RBD位点。几种强效的中和抗体的VH片段与它们的种系来源几乎相同，这为通过接种疫苗诱导类似的中和抗体带来了希望，这是因为广泛的亲和力成熟似乎并不是强效中和所必需的。
有趣的是，最强效的中和抗体都靶向S蛋白上的RBD，并且属于同一个抗体竞争簇，但它们是从两名不同的患者中分离出来的，在基因型上几乎没有相似之处。虽然很难进行直接比较，但这些中和抗体和其他几种中和抗体的中和效力超过了正在进行临床评估的最新的HIV-1和埃博拉单克隆抗体（mAb）以及已批准的抗RSV mAb药物帕利珠单抗（palivizumab）的效力。
通过基于表面等离子共振（SPR）的大规模竞争测试，这些研究人员确定了靶向RBD表面上多个脆弱位点的中和抗体，以及SARS-CoV-2表面上额外的以前未被确定的非RBD表位。这与SARS-CoV-2的多个抗原RBD位点的鉴定以及SARS-CoV和MERS-CoV的S蛋白上存在额外的非RBD位点是一致的。对这些强效中和抗体的后续结构表征将指导疫苗设计，而同时利用中和抗体混合物靶向多个非RBD和RBD表位为安全有效地预防和治疗COVID-19铺平道路。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Philip J. M. Brouwer et al. Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc5902.
2020年2月11日，世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。同一天，负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章，指出该研究小组已经决定，新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）的变种。因此，将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一点是，尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2，但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字（SARS-CoV-2）和SARS（严重急性呼吸综合征，也称非典型肺炎）没有关联。不过，这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道，世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字，而且不打算采用此名称。
冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类，它们主要引起人类的呼吸道感染：两种高度致命性的冠状病毒，即严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）；4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
SARS-CoV-2的迅速传播对全球健康、旅游和经济产生了重大影响。因此，迫切需要预防和治疗措施。康复期的COVID-19患者表现出较强的抗SARS-CoV-2 刺突蛋白（S蛋白）特异性B细胞反应，并产生记忆B细胞和产生抗体的B细胞，这些B细胞可能参与了对感染的控制和体液免疫的建立。
在一项新的研究中，来自荷兰阿姆斯特丹大学、伊拉斯莫斯医学中心、美国斯克里普斯研究所和康奈尔大学威尔医学院的研究人员利用来自SARS-CoV-2的稳定化融合前刺突蛋白，从3名康复期患者中分离出18种中和抗体（NAb）。相关研究结果于2020年6月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability”。
图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abc5902。
这些抗体具有低水平的体细胞高频突变（somatic hypermutation），并且在VH1-69、VH3-30-3和VH1-24基因的使用中表现出较强的富集。其中的一小部分抗体在低至0.007μg/mL时就能够强效地抑制真正的SARS-CoV-2感染。
竞争和电镜研究说明SARS-CoV-2 S蛋白含有多个不同的抗原位点，包括多个受体结合结构域（RBD）表位以及非RBD表位。除了为疫苗设计提供指导外，这些抗体也是COVID-19治疗和预防的有希望的候选药物。
这19种靶向S蛋白上不同的抗原位点，其中的两种中和抗体对真正的SARS-CoV-2病毒具有皮摩尔中和活性（IC50分别为0.007和0.009μg/mL，或者说47和60pM）。
这说明SARS-CoV-2感染引起的高亲和力和交叉反应的中和抗体靶向S蛋白上的RBD以及非RBD位点。几种强效的中和抗体的VH片段与它们的种系来源几乎相同，这为通过接种疫苗诱导类似的中和抗体带来了希望，这是因为广泛的亲和力成熟似乎并不是强效中和所必需的。
有趣的是，最强效的中和抗体都靶向S蛋白上的RBD，并且属于同一个抗体竞争簇，但它们是从两名不同的患者中分离出来的，在基因型上几乎没有相似之处。虽然很难进行直接比较，但这些中和抗体和其他几种中和抗体的中和效力超过了正在进行临床评估的最新的HIV-1和埃博拉单克隆抗体（mAb）以及已批准的抗RSV mAb药物帕利珠单抗（palivizumab）的效力。
通过基于表面等离子共振（SPR）的大规模竞争测试，这些研究人员确定了靶向RBD表面上多个脆弱位点的中和抗体，以及SARS-CoV-2表面上额外的以前未被确定的非RBD表位。这与SARS-CoV-2的多个抗原RBD位点的鉴定以及SARS-CoV和MERS-CoV的S蛋白上存在额外的非RBD位点是一致的。对这些强效中和抗体的后续结构表征将指导疫苗设计，而同时利用中和抗体混合物靶向多个非RBD和RBD表位为安全有效地预防和治疗COVID-19铺平道路。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Philip J. M. Brouwer et al. Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc5902.
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