EHJ：陈厚早/唐小强/闫波合作解码血管衰老表观修饰机制

衰老是心血管疾病的重要风险因素。随着我国人口老龄化的加剧，衰老相关的心血管疾病已经成为导致城乡居民死亡的首位原因。在老年个体中，全身的血管会发生病理性重塑，从而增加罹患冠心病、心衰、高血压、动脉粥样硬化和动脉瘤等老年相关心血管疾病的风险。

已有大量证据显示可以通过调控衰老相关的信号通路来改善血管健康从而促进生命健康并延长寿命。因此，可以通过促进血管“再年轻化（Rejuvenation）”来抵抗衰老和相关疾病的发生。这需要我们对血管衰老本身有深刻的理解。

衰老过程伴随着代谢的重塑和代谢小分子缓冲池（Metabolite Pool）的失衡。代谢小分子和表观修饰酶的变化驱动了表观修饰的重塑和衰老的发生。然而，内源性表观修饰酶在血管衰老中的功能尚不清楚。

2023年6月28日，中国医学科学院陈厚早研究员、四川大学唐小强副研究员和济宁医学院闫波教授合作，在 European Heart Journal 期刊发表了题为：Sirtuin 2 deficiency aggravates ageing-induced vascular remodelling in humans and mice 的研究论文。该研究首次揭示了内源性表观修饰酶在血管衰老中的关键功能。

细胞内代谢物（例如NAD+）的失调是血管衰老的重要风险因素。其中，NAD+可以作为翻译后修饰的辅助因子，通过Sirtuin（SIRT）家族和PARP参与生理和病理过程。Sirtuin家族是调节代谢、寿命和心血管疾病的去酰基化酶家族，但它们在血管衰老中的作用仍有待确定。

基于衰老人群和小鼠数据，该研究首次证明了SIRT2作为一种表观遗传调节因子可以通过细胞质-线粒体穿梭机制调控血管衰老。在人群和小鼠模型中，SIRT2及其共表达模块与衰老及衰老相关的血管疾病密切相关。在老年小鼠中，SIRT2缺失会加剧衰老诱导的动脉僵硬和收缩-松弛功能障碍，并伴有血管中膜的重塑。

转录组学、生物信息学和生化分析显示，衰老控制蛋白p66Shc和线粒体活性氧（mROS）参与了SIRT2在小鼠和人群血管衰老和疾病中的功能。SIRT2通过在赖氨酸81位点去乙酰化p66Shc来抑制p66Shc的活化，从而调控血管细胞中线粒体氧化应激，进而重塑血管细胞转录组并抑制血管衰老。