Chem Biol Interact新突破：HDAC1抑制剂ZJH-1“精准绞杀”前列腺癌，去势抵抗患者终于等来了新曙光

对男性健康来说，前列腺癌是不容忽视的威胁，尤其是发展到去势抵抗阶段后，治疗难度会大幅增加。很多患者接受雄激素剥夺治疗后，约20%~30%会在2年内进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这时化疗不仅效果打折扣，还容易出现耐药，临床急需更有效的治疗方案。而组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）在近7成CRPC患者中都有高表达，成了研发靶向药物的重要方向。

最近，Chem Biol Interact发表的一项研究The novel selective HDAC1 inhibitor ZJH-1 exhibits potent antitumor activity in castration-resistant prostate cancer, potentially involving HSP90AA1就带来了一款专门针对HDAC1的新型抑制剂ZJH-1，它在对抗前列腺癌上的表现和作用机制，给这类难治性癌症的治疗带来了新希望。

研究首先关注ZJH-1对HDAC1的靶向专一性，生化分析发现它对HDAC1的抑制能力特别强，能让PC3前列腺癌细胞中HDAC1的催化活性下降68%，但对HDAC家族的其他成员比如HDAC2、HDAC3、HDAC8，几乎没有抑制作用。从分子层面看，ZJH-1和HDAC1的结合能力也很稳定，结合自由能低至-9.5 kcal/mol，靠疏水作用和氢键牢牢“固定”在HDAC1的活性口袋里。更重要的是，它只影响HDAC1的功能，不会改变HDAC1蛋白本身的表达量，这就减少了对正常细胞的误伤。同时，ZJH-1还能让PC3细胞中组蛋白H3的K9、K27位点乙酰化水平明显升高，为后续抑制癌细胞增殖打下基础。

图1 ZJH-1对PC3细胞中HDACs活性和组蛋白乙酰化的影响

在检测ZJH-1杀灭癌细胞的能力时，它的表现也很突出。对PC3前列腺癌细胞，只需要65纳摩尔的浓度就能达到半数抑制效果（IC₅₀=65 nM）；即便面对更贴近临床实际的患者来源异种移植类器官（PDXO）——这类模型通常比实验室培养的细胞系更难被药物作用，ZJH-1也能发挥效果，半数抑制浓度是345 nM，高浓度时甚至能让类器官的结构直接崩解，显示出很强的细胞毒性。

图2 ZJH-1的细胞毒性作用

除了直接杀死癌细胞，ZJH-1还能从源头阻止癌细胞扩散生长。集落形成实验显示，80纳摩尔的ZJH-1能抑制PC3细胞超过90%的集落形成能力，肿瘤球的数量和完整性也会大幅下降。细胞周期分析发现，它会通过下调Cyclin D1蛋白的表达，把癌细胞“困”在G1期，让它们没法正常分裂增殖。同时，ZJH-1还能激活癌细胞的“自杀程序”——诱导内源性凋亡，20纳摩尔的剂量就能让凋亡率比对照组高1.3倍，80纳摩尔时凋亡率更是提升到对照组的6.6倍。伴随这一过程的还有蛋白表达的变化，促凋亡的Bax和Cleaved-caspase 3会增加，抗凋亡的Bcl-2会减少，相当于加速了癌细胞的死亡。

图3 ZJH-1抑制PC3细胞增殖并诱导凋亡

前列腺癌转移是导致患者预后差的重要原因，而ZJH-1在抑制转移上也有明确作用。针对侵袭性更强的PC3M细胞，伤口愈合实验显示，24小时内ZJH-1就能明显减慢细胞的迁移速度；Transwell实验结果更直观，40纳摩尔的ZJH-1能让侵袭到膜下的细胞减少一半，80纳摩尔时侵袭细胞数量甚至不到对照组的1/8。从机制上看，ZJH-1会降低MMP-2、MMP-9这两种“破坏细胞外基质”的酶的活性，还会上调上皮标志物E-钙粘蛋白、下调间质标志物波形蛋白，逆转上皮-间质转化（EMT）过程，从根本上削弱癌细胞的转移能力。

图4 ZJH-1有效抑制PC3细胞迁移、侵袭及上皮间质转化

为了进一步明确ZJH-1的作用靶点，研究团队通过网络药理学预测结合分子对接实验，锁定了HSP90AA1。这个蛋白在前列腺癌中常常高表达，会促进肿瘤进展和耐药。实验证实，ZJH-1能和HSP90AA1稳定结合，结合自由能达到-8.3 kcal/mol，同时还会上调HSP90AA1的上游抑制因子DAB2IP的表达，形成“DAB2IP升高→HSP90AA1降低”的调控轴，进一步抑制肿瘤生长。

图5 ZJH-1的药物靶点预测分析

最让临床关注的是ZJH-1在体内的疗效和安全性。在PC3细胞异种移植小鼠模型中，按20mg/kg剂量腹腔注射ZJH-1，能让肿瘤体积减少75%，肿瘤重量也大幅下降。更难得的是，用药期间小鼠的体重不仅没下降，还稳步上升，没有出现明显的毒副作用，这说明ZJH-1在有效抑制肿瘤的同时，对正常组织的伤害很小。病理切片观察发现，用药组的肿瘤细胞坏死更多，炎症细胞浸润也更少；免疫组化结果也和体外实验一致，肿瘤组织中DAB2IP表达上调、HSP90AA1表达下调。

图6 ZJH-1在体内抑制肿瘤生长且系统毒性极低

从实验室里的细胞实验到动物模型验证，ZJH-1用一系列扎实的数据证明了自己的价值。它既能精准瞄准HDAC1这个关键靶点，通过调控组蛋白乙酰化影响癌细胞功能，又能从增殖、凋亡、转移多个环节抑制前列腺癌发展，还能借助HSP90AA1信号轴增强疗效，更重要的是保持了良好的安全性。对临床医生和患者来说，这款新型抑制剂不仅为去势抵抗性前列腺癌提供了新的候选药物，也为HDAC1靶向治疗的研发提供了重要依据。未来随着进一步研究，ZJH-1有望成为对抗难治性前列腺癌的“新武器”，帮助更多患者摆脱疾病困扰。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bao Y, Li J, Zhang A, Ni Y, Bi M, Chen J. The novel selective HDAC1 inhibitor ZJH-1 exhibits potent antitumor activity in castration-resistant prostate cancer, potentially involving HSP90AA1. Chem Biol Interact. Published online October 10, 2025. doi:10.1016/j.cbi.2025.11177