《自然·代谢》：中国科学家发现糖尿病促进焦虑之谜！

流行病学研究表明，焦虑是糖尿病患者最常见的精神疾病之一。中枢胰岛素抵抗曾经被认为是认知障碍的潜在原因之一，并且一度被认为是糖尿病患者焦虑的潜在诱因。但是实验表明，胰岛素抵抗并不能够在幼年小鼠中引发焦虑样行为。

高血糖是糖尿病的另一项典型特征，也有可能是糖尿病患者焦虑的诱发因素。此外，抗焦虑药物可能对体重控制产生不良影响，增加糖尿病风险。有必要继续探索高血糖在焦虑中起到的作用。

来自中国药科大学江苏省新药筛选重点实验室的李佳和临港实验室的臧奕研究团队，在最新发表的研究中确定了高血糖是糖尿病焦虑发生的主要原因，是通过C-C基序趋化因子配体2（CCL2）实现的。

具体来说，高血糖条件下，神经元渗透压反应性增强子结合蛋白（TonEBP）-CCL2轴激活小胶质细胞，诱导小鼠焦虑和神经炎症增加。糖尿病患者中也观察到TonEBP-CCL2轴和炎症通路上调。

研究发表在《自然·代谢》杂志上。

本研究中，研究人员使用链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型，糖尿病病理是由链脲佐菌素注射导致的高血糖状态，避免了其他的混杂因素。行为学测试结果显示，糖尿病小鼠表现出显著的焦虑样行为，并且运动能力下降，趋化因子CCL2在焦虑相关大脑区域、肝脏、脂肪组织和肾脏中都显著上调。条件性删除CCL2可以显著缓解糖尿病小鼠的焦虑样行为，说明CCL2是糖尿病诱导焦虑的必要条件。

但是，CCL2上调的部位这么多，哪里才是诱导焦虑的关键呢？研究人员分别在腹腔和脑室内注射CCL2中和抗体，发现只有脑室内抑制CCL2才能够缓解小鼠焦虑。进一步研究显示，糖尿病小鼠CCL2在内侧前额叶皮层（mPFC）和腹侧海马（vHPC）神经元中特异性增加，TonEBP在高血糖水平下显著上调，也主要在神经元中表达。敲低TonEBP可以显著缓解小鼠焦虑。

确定了Ton EBP-CCL2诱导糖尿病小鼠焦虑之后，研究人员进一步讨论了焦虑产生的具体机制。逆转录定量PCR显示，糖尿病小鼠mPFC和vHPC中TNF、IL-1β和IL-6等炎症因子mRNA水平显著升高，小胶质细胞和单核细胞胞体面积增大。免疫荧光分析显示，CCL2和CCR2在小胶质细胞和单核细胞中存在大量共定位，且小胶质细胞数量明显多于单核细胞。

使用广谱神经免疫抑制剂治疗糖尿病小鼠，mPFC和vHPC中小胶质细胞的炎症因子水平下降，小鼠焦虑样行为减轻，表明神经炎症是糖尿病小鼠焦虑的主要原因。阻断CCL2-CCR2信号通路同样可以减少小胶质细胞活化和焦虑样行为。

糖尿病小鼠也表现出显著的胰岛素信号紊乱。为了排除这个混杂因素，研究人员评估了降血糖药物达格列净对糖尿病小鼠的影响。达格列净阻断肾近端小管中的葡萄糖重吸收，以胰岛素非依赖性方式改善血糖控制。

糖尿病小鼠经达格列治疗后，血糖水平下降，而血浆胰岛素浓度与未治疗小鼠相当，同时，焦虑状态和小胶质细胞形态也得到缓解，说明TonEBP–CCL2轴及其相关行为主要受高血糖而非胰岛素的调控。

为了确认研究结果的临床相关性，研究人员检查了糖尿病患者的神经元表达。分析显示，神经元TonEBP是CCL2表达最强的诱导因子，TonEBP与神经元中的CCL2水平呈正相关，还发现了神经元中的炎症通路显著上调，验证了TonEBP-CCL2轴及其相关炎症通路在糖尿病患者神经元中特异性增加。

总的来说，研究揭示了CCL2上调在糖尿病伴发焦虑中的重要作用，为糖尿病与精神健康之间的联系提供了新的见解。